Estudo de células CAR-T que expressam CD30 e CCR4 para r/r CD30+ HL e CTCL

Critério de inclusão

• Salvo indicação em contrário, os indivíduos devem atender a todos os seguintes critérios para participar deste estudo:
• Consentimento informado por escrito e autorização HIPAA para divulgação de informações pessoais de saúde. Os sujeitos ou seu representante legalmente autorizado devem assinar um consentimento para se submeter à aquisição de células. O consentimento informado por escrito para se inscrever no estudo de terapia com células T CAR deve ser obtido antes da linfodepleção.
• Adultos ≥18 anos de idade.

• Os indivíduos devem ter um dos seguintes diagnósticos pelos critérios da OMS:

  • Linfoma de Hodgkin Clássico
  • micose fungóide
  • Síndrome de Sezary
  • Distúrbio cutâneo primário linfoproliferativo de células T CD30 positivo, incluindo papulose linfomatóide ou linfoma anaplásico cutâneo primário de grandes células
  • Linfoma de células B, inclassificável, com características intermediárias entre DLBCL e linfoma de Hodgkin clássico (linfoma de zona cinza)
• Diagnóstico de linfoma recorrente em indivíduos que falharam ≥2 regimes de tratamento anteriores.
• Esses regimes de tratamento anteriores devem incluir brentuximabe vedotina.
• Se o sujeito tiver linfoma de Hodgkin, o sujeito deve ter falhado no transplante autólogo ou não deve ser elegível para transplante autólogo.
• Se o sujeito tiver linfoma de zona cinzenta, o sujeito deve ter falhado em um regime contendo antraciclina, a menos que o sujeito não fosse previamente candidato a antraciclina
• Indivíduos com recaída após transplante autólogo ou alogênico de células-tronco são elegíveis para este estudo.
• doença CD30+ (o resultado pode ficar pendente no momento da aquisição das células, mas deve ser confirmado antes do tratamento com células ATLCAR.CD30.CCR4 e ATLCAR.CD30); NOTA: A doença CD30+ requer expressão documentada de CD30 por imuno-histoquímica com base no padrão de hematopatologia institucional.
• Pontuação de Karnofsky > 60%
• Para Indivíduos na Coorte de Expansão: Dispostos a se submeter à biópsia após a infusão de células. Uma biópsia pode ser necessária (ou seja, considerada obrigatória) em indivíduos que recebem ambos os produtos celulares se o investigador determinar que o local do tumor é facilmente acessível (por exemplo, tumor palpável). Se o investigador achar que a biópsia seria difícil de obter ou representa um alto grau de risco para o sujeito, ela poderá ser adiada.
• As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem estar dispostas a usar 2 métodos de controle de natalidade ou ser cirurgicamente estéreis ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo e por 6 meses após a conclusão do estudo. WOCBP são aquelas que não foram esterilizadas cirurgicamente ou não estiveram livres da menstruação por > 1 ano. Os dois métodos anticoncepcionais podem ser compostos por: dois métodos de barreira ou um método de barreira mais um método hormonal para prevenir a gravidez. Os participantes do WOCBP também serão instruídos a dizer a seus parceiros masculinos para usarem preservativos.

Critério de exclusão

• Os indivíduos que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios de exclusão não poderão participar deste estudo:
• Grávida ou lactante.
• Tumor em um local onde o aumento pode causar obstrução das vias aéreas.
• Uso atual de corticosteroides sistêmicos em doses ≥10mg de prednisona diariamente ou equivalente; aqueles que recebem
• Infecção ativa com HIV, HTLV, HCV (pode estar pendente no momento da aquisição de células; apenas as amostras que confirmem ausência de infecção ativa serão usadas para gerar células transduzidas) definidas como não sendo bem controladas na terapia. Os indivíduos devem ter anticorpo HIV negativo, anticorpo HTLV1 e 2 negativo e anticorpo HCV negativo ou carga viral.
• Infecção ativa pelo VHB. Os indivíduos são obrigados a ter um antígeno de superfície de hepatite B negativo. Além disso, os indivíduos devem ter anticorpos anti-core negativos para HBV (os resultados podem estar pendentes no momento da aquisição de células) OU se um indivíduo for positivo para anticorpos core de Hepatite B, eles devem ter sua carga viral de Hepatite B verificada. Esses indivíduos serão excluídos se sua carga viral for positiva na linha de base. Indivíduos que são positivos para anticorpos nucleares e carga viral negativa na linha de base serão considerados elegíveis.
• Tem uma malignidade adicional conhecida que é ativa e/ou progressiva requerendo tratamento; as exceções incluem câncer de pele de células basais ou escamosas, câncer in situ cervical ou de bexiga ou outro câncer para o qual o sujeito está livre de doença há pelo menos três anos.
• História de intolerância à fludarabina. Indivíduos com intolerância à bendamustina podem ser admitidos a critério do investigador clínico se ele achar que o indivíduo é candidato à linfodepleção com ciclofosfamida e fludarabina.
• O sujeito não é um bom candidato para tratamento com ATLCAR.CD30.CCR4 com e sem ATLCAR.CD30, a critério do Investigador.

Critérios de elegibilidade a serem cumpridos antes da aquisição

Evidência de função adequada do órgão, conforme definido por:

O seguinte é necessário antes da aquisição:

• Hgb ≥ 8,0g/dL (transfusão independente por 2 semanas antes da inscrição)
• Bilirrubina ≤1,5 ​​vezes o limite superior do normal (LSN). Indivíduos com síndrome de Gilbert podem ser inscritos apesar de um nível de bilirrubina total > 1,5 mg/dL se sua bilirrubina conjugada for
• AST ≤ 3 vezes LSN
• Creatinina sérica ≤1,5 ​​vezes o LSN ou depuração da creatinina (CrCl) >60mL/min por Cockcroft e Gault
• Oximetria de pulso > 90% em ar ambiente
• Resultados de imagem de 120 dias antes da aquisição para avaliar a presença de doença ativa (nenhuma imagem do tumor é necessária antes da aquisição para participantes com linfoma cutâneo ativo).
• Teste de gravidez de soro negativo dentro de 72 horas antes da aquisição ou documentação de que o sujeito está na pós-menopausa. O status pós-menopausa deve ser confirmado com documentação de ausência de menstruação por > 1 ano ou documentação de menopausa cirúrgica envolvendo ooforectomia bilateral.
• O sujeito não tem indicação clínica de doença de progressão rápida na opinião do médico assistente.

• O sujeito tem função cardíaca adequada, definida como:

  • Nenhuma evidência de ECG de isquemia aguda
  • Nenhuma evidência de ECG de anormalidades do sistema de condução clinicamente significativas
  • Antes da entrada no estudo, qualquer anormalidade de ECG na triagem que não coloque o sujeito em risco deve ser documentada pelo investigador como não clinicamente significativa
  • Sem angina descontrolada ou arritmias ventriculares graves
  • Sem doença pericárdica clinicamente significativa
  • Sem história de infarto do miocárdio nos últimos 6 meses antes da infusão
  • Nenhuma Insuficiência Cardíaca Congestiva Classe 3 ou superior da New York Heart Association

Critérios de elegibilidade a serem atendidos antes da linfodepleção

• Presença de doença ativa. Resultados de imagem de até 7 dias antes da linfodepleção para confirmar a presença de doença ativa. Indivíduos que receberam quimioterapia de ponte devem ter exames de imagem realizados pelo menos 3 semanas após a terapia mais recente (os exames de imagem não precisam ser repetidos se estiverem dentro de 7 dias antes da linfodepleção).

Evidência de função adequada do órgão, conforme definido por:

O seguinte é necessário antes da linfodepleção:

• Função adequada da medula óssea (ANC>1.000 células/mm3 e plaquetas >75.000/mm3). Os indivíduos não podem ter recebido transfusão de plaquetas dentro de 7 dias após a linfodepleção.
• Bilirrubina ≤1,5 ​​vezes o limite superior do normal (LSN). Indivíduos com síndrome de Gilbert podem ser inscritos apesar de um nível de bilirrubina total > 1,5 mg/dL se sua bilirrubina conjugada for
• AST ≤ 3 vezes LSN
• Creatinina sérica ≤1,5 ​​vezes o LSN ou depuração da creatinina (CrCl) >60mL/min por Cockcroft e Gault
• Oximetria de pulso > 90% em ar ambiente
• Teste de gravidez sérico negativo dentro de 72 horas antes da linfodepleção ou documentação de que o sujeito está na pós-menopausa. O status pós-menopausa deve ser confirmado com documentação de ausência de menstruação por > 1 ano ou documentação de menopausa cirúrgica envolvendo ooforectomia bilateral.
• Os indivíduos devem ter células T ativadas transduzidas autólogas que atendam aos critérios de aceitação do Certificado de Análise (CofA).
• Não recebeu nenhum agente experimental ou recebeu nenhuma vacina contra tumor nas seis semanas anteriores à linfodepleção.
• Não recebeu terapia baseada em anticorpo anti-CD30 nas 4 semanas anteriores à linfodepleção.
• Não recebeu quimioterapia ou radioterapia nas 3 semanas anteriores à linfodepleção.

Os indivíduos não podem receber inibidores fortes do CYP1A2 (por exemplo, fluvoxamina, ciprofloxacina), pois estes podem aumentar as concentrações plasmáticas de bendamustina e diminuir as concentrações plasmáticas de seus metabólitos. Consulte http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/ para obter uma lista atualizada de inibidores fortes de CYP1A2. (Isto aplica-se a indivíduos que recebem bendamustina para linfodepleção (obrigatório) até 72 horas após a última dose de bendamustina).

• Indivíduos que são positivos para o anticorpo nuclear do HBV e carga viral do HBV negativa antes da linfodepleção devem ter iniciado a profilaxia anti-HBV antes da linfodepleção.
• O sujeito não tem indicação clínica de doença de progressão rápida na opinião do médico assistente.
• O sujeito é um bom candidato para tratamento com ATLCAR.CD30.CCR4 com e sem ATLCAR.CD30 a critério do investigador.

Critérios de elegibilidade a serem atendidos antes da infusão de células após linfodepleção

• Nenhuma evidência de infecção descontrolada ou sepse.

Evidência de função adequada do órgão, conforme definido por:

1. Bilirrubina ≤2 vezes o limite superior do normal (LSN), a menos que atribuída à síndrome de Gilbert
2. AST ≤5 vezes LSN
3. ALT ≤ 5 vezes LSN
4. Creatinina sérica ≤3 vezes LSN

5. Oximetria de pulso > 90% em ar ambiente

   • O sujeito não tem indicação clínica de doença de progressão rápida na opinião do médico assistente.
   • O sujeito é um bom candidato para tratamento com ATLCAR.CD30.CCR4 com e sem ATLCAR.CD30 a critério do investigador.