- ICH GCP
- Registro de ensayos clínicos de EE. UU.
- Ensayo clínico NCT04184921
Combinación de osimertinib y aspirina para tratar pacientes con CPNM con mutación de EGFR
Ensayo observacional prospectivo para evaluar la eficacia de la combinación de osimertinib y aspirina en pacientes con mutación del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR)
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Los inhibidores de la tirosina quinasa del receptor de EGF de molécula pequeña reversibles (EGFR-TKI) han demostrado una eficacia terapéutica espectacular en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) con mutaciones activadoras de EGFR, y se han recomendado como la terapia estándar de primera línea en estos pacientes. . Sin embargo, a pesar de las excelentes respuestas clínicas iniciales, casi todos los pacientes finalmente desarrollan resistencia a los medicamentos después de un período promedio de aproximadamente 10 meses (PMID 26497205). Osimertinib es un EGFR-TKI de tercera generación que se utiliza para tratar pacientes con NSCLC con resistencia a EGFR-TKI de primera generación debido a la mutación T790M. Pero Osimertinib también se enfrenta al problema de la farmacorresistencia adquirida (PMID 27959700). Por lo tanto, se necesitan con urgencia estrategias de tratamiento innovadoras para superar la resistencia terapéutica a Osimertinib para mejorar la supervivencia de los pacientes con NSCLC.
Los mecanismos moleculares que subyacen a la resistencia adquirida a Osimertinib aún no se conocen por completo. Un estudio anterior mostró que un mecanismo principal que explica la mayoría de la resistencia adquirida a osimertinib en el cáncer de pulmón está mediado por una mutación en el exón 20 C797S, etc. (PMID 29596911). Todavía quedan por encontrar más mecanismos moleculares. La apoptosis es un proceso de muerte celular programada que ocurre en organismos multicelulares. Los eventos bioquímicos conducen a cambios celulares característicos (morfología) y muerte. Estos cambios incluyen ampollas, encogimiento celular, fragmentación nuclear, condensación de cromatina, fragmentación del ADN cromosómico y descomposición global del ARNm. Se ha descubierto que la apoptosis está relacionada con la resistencia a los fármacos frente a EGFR-TKI de primera generación (PMID 29731879). La apoptosis encontrada anteriormente por los investigadores también está relacionada con la resistencia al osimertinib (PMID 28765329). Por lo tanto, promover la apoptosis puede ser una forma efectiva de mejorar la respuesta al tratamiento con Osimertinib.
El grupo de investigadores se ha centrado en la terapia dirigida contra el cáncer de pulmón durante varios años. Anteriormente, los investigadores informaron que la metformina en combinación con EGFR-TKI de primera generación podría mejorar el efecto de TKI (PMID 24644001). Por lo tanto, los investigadores también preguntaron si el enfoque de combinación de fármacos podría superar la resistencia al osimertinib. La aspirina es un fármaco ampliamente utilizado y bien tolerado para la enfermedad de Kawasaki, la pericarditis y la reumática, y ha despertado un gran interés como posible agente anticancerígeno desde el informe de la evidencia clínica de que el riesgo de cáncer y la mortalidad se reducen en el cáncer de colon. La aspirina ejerce notables propiedades antitumorales en células tumorales y modelos de ratón. Inhibía fuertemente el crecimiento de células de cáncer de pulmón, y su combinación con agentes TKI, incluido Sorafenib (PMID: 28857200), suprimió significativamente el crecimiento de cánceres con mutación RAS y prolongó la remisión en un modelo de xenoinjerto. Curiosamente, la exposición a la aspirina promovió significativamente la apoptosis, lo que sugiere que la aspirina puede superar la resistencia al osimertinib al promover la apoptosis.
Aquí, el grupo de investigadores observó que en la clínica, varios pacientes que tomaron osimertinib y aspirina juntos mostraron un efecto excelente. Por lo tanto, los investigadores realizan este ensayo clínico para observar si la combinación de aspirina y osimertinib podría mejorar la eficacia de osimertinib en pacientes con cáncer de pulmón con mutación EGFR. .
Tipo de estudio
Inscripción (Anticipado)
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: yong he, doctor
- Número de teléfono: 86-23-68757791
- Correo electrónico: heyong8998@126.com
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Método de muestreo
Población de estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Los pacientes deben tener un carcinoma de pulmón de células no pequeñas confirmado histológica o citológicamente que alberga una mutación de EGFR y que previamente han progresado a osimertinib EGFR-TKI de tercera generación.
- El paciente debe tener enfermedad en estadio IV medible (incluye estadios M1a, M1b o enfermedad recurrente) (según la 7.ª edición del sistema de clasificación de metástasis en ganglios tumorales (TNM)). Sin embargo, los pacientes con enfermedad T4NX (etapa III B) con nódulo(s) en el lóbulo pulmonar ipsolateral no son elegibles, porque dichos pacientes no se incluyeron en los controles históricos.
- Los pacientes deben tener una edad > 18 años y < 75 años.
- Los pacientes deben tener una expectativa de vida de más de 12 semanas.
- Los pacientes deben tener un estado funcional de electrocorticografía (ECOG) 0 o 1 (Karnofsky > 70).
- Los pacientes deben tener una función normal de órganos y médula como se define a continuación, dentro de una semana antes de la aleatorización: recuento absoluto de neutrófilos > 1500/mL plaquetas > 100 000/mL bilirrubina total: dentro de los límites institucionales normales AST(SGOT)/ALT(SGPT) < 2,5 X límite superior institucional de creatinina normal < 1,5 X límite superior institucional de tira reactiva de orina normal para proteinuria de < menos de 1+. Si la tira reactiva de orina es > 1+, entonces una prueba de proteína en orina de 24 horas debe demostrar < 500 mg de proteína en 24 horas para permitir la participación en el estudio.
- Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
- Los pacientes deben tener un índice internacional normalizado (INR) < 1,5 y un tiempo de tromboplastina parcial (PTT) no superior a los límites superiores normales en la semana anterior a la aleatorización.
- Los pacientes con antecedentes de hipertensión deben estar bien controlados (
- Los pacientes deben tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
Criterio de exclusión:
- Pacientes con enfermedades intercurrentes no controladas, incluidas, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, úlcera gástrica, hemofilia, trombopenia, hemorragia activa, podagra, insuficiencia renal o enfermedad psiquiátrica/situación social que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio.
- Pacientes que reciben tratamiento diario crónico con aspirina (> 325 mg/día) o agentes antiinflamatorios no esteroideos conocidos por inhibir la función plaquetaria. Tampoco está permitido el tratamiento con dipiridamol (Persantine), ticlopidina (Ticlid), clopidogrel (Plavix) y/o cilostazol (Pletal).
- Pacientes que reciben anticoagulación terapéutica. Se permite la anticoagulación profiláctica de dispositivos de acceso venoso siempre que se cumpla la Sección 3.10. Se debe tener precaución al tratar a los pacientes con dosis bajas de heparina o heparina de bajo peso molecular para la profilaxis de la TVP durante el tratamiento con bevacizumab, ya que puede haber un mayor riesgo de hemorragia.
- Uso previo de quimioterapia.
- Pacientes que reciben inmunoterapia, terapia hormonal y/o radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores al ingreso al estudio. Nota: Aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos debidos a estos agentes administrados no serán considerados elegibles.
Pacientes que reciben cualquier otro agente en investigación.
- Pacientes con metástasis cerebral no controlada. Nota: Los pacientes con metástasis cerebrales deben tener un estado neurológico estable después de la terapia local (cirugía o radiación) durante al menos 2 semanas, y no deben presentar disfunción neurológica que pudiera confundir la evaluación de eventos adversos neurológicos y de otro tipo.
- Se excluyen los pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a Osimertinib y Aspirina u otros agentes utilizados en el estudio.
- Mujeres que están embarazadas o amamantando Nota: Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque los agentes utilizados en este estudio pueden ser teratogénicos para el feto. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con paclitaxel, las mujeres que amamantan también están excluidas de este estudio.
- Pacientes que son VIH positivos en terapia antirretroviral combinada debido al potencial de infecciones letales cuando se tratan con terapia supresora de la médula.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Modelos observacionales: Grupo
- Perspectivas temporales: Futuro
Cohortes e Intervenciones
Grupo / Cohorte |
Intervención / Tratamiento |
---|---|
osimertinib y aspirina
Osimertinib y aspirina a partir de una dosis de 80 mg y 100 mg una vez al día, por vía oral con las comidas.
El tratamiento con aspirina se iniciará una semana antes de comenzar la terapia con TKI, si es posible, pero la terapia con TKI no se retrasará por la carga de aspirina.
Fármaco: Osimertinib y Aspirina se administrarán una vez al día.
Si el sujeto tiene respuesta completa, respuesta parcial, enfermedad estable o toxicidad inaceptable.
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La aspirina, también conocida como ácido acetilsalicílico (ASA), es un medicamento muy seguro que se usa para tratar el dolor, la fiebre o la inflamación.
Osimertinib, también conocido como azd9291, es un EGFR-TKI de tercera generación que se usa para tratar pacientes con NSCLC con resistencia a EGFR-TKI de primera generación debido a la mutación T790M.
Ha sido aprobado en aplicaciones clínicas por la FDA en 2015.
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osimertinib
Osimertinib a partir de una dosis de 80 mg una vez al día, por vía oral con las comidas.
Fármaco: Osimertinib se administrará una vez al día.
Si el sujeto tiene respuesta completa, respuesta parcial, enfermedad estable o toxicidad inaceptable.
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Osimertinib, también conocido como azd9291, es un EGFR-TKI de tercera generación que se usa para tratar pacientes con NSCLC con resistencia a EGFR-TKI de primera generación debido a la mutación T790M.
Ha sido aprobado en aplicaciones clínicas por la FDA en 2015.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
---|---|---|
tasa de supervivencia libre de progresión según resist 1.1
Periodo de tiempo: 2 años
|
Evaluar la respuesta a la terapia y la tasa de supervivencia libre de progresión de la combinación de osimertinib y aspirina en pacientes con cáncer de pulmón avanzado que tienen mutación de EGFR.
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2 años
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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supervivencia global (SG)
Periodo de tiempo: 5 años
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Evaluar la supervivencia global de la combinación de osimertinib y aspirina en pacientes con cáncer de pulmón avanzado que tienen mutación de EGFR.
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5 años
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Tasa de respuesta objetiva (ORR) según resistir 1.1
Periodo de tiempo: 2 años
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Evaluar la respuesta al tratamiento y la tasa de respuesta objetiva de la combinación de osimertinib y aspirina en pacientes con mutación del EGFR.
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2 años
|
Tiempo de progresión (TTP) según resistir 1.1
Periodo de tiempo: 2 años
|
Evaluar la respuesta a la terapia y el Tiempo hasta la progresión de la combinación de Osimertinib y Aspirina en pacientes con mutación de EGFR.
|
2 años
|
Colaboradores e Investigadores
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Mok TS, Wu Y-L, Ahn M-J, Garassino MC, Kim HR, Ramalingam SS, Shepherd FA, He Y, Akamatsu H, Theelen WS, Lee CK, Sebastian M, Templeton A, Mann H, Marotti M, Ghiorghiu S, Papadimitrakopoulou VA; AURA3 Investigators. Osimertinib or Platinum-Pemetrexed in EGFR T790M-Positive Lung Cancer. N Engl J Med. 2017 Feb 16;376(7):629-640. doi: 10.1056/NEJMoa1612674. Epub 2016 Dec 6.
- Shi P, Oh YT, Deng L, Zhang G, Qian G, Zhang S, Ren H, Wu G, Legendre B Jr, Anderson E, Ramalingam SS, Owonikoko TK, Chen M, Sun SY. Overcoming Acquired Resistance to AZD9291, A Third-Generation EGFR Inhibitor, through Modulation of MEK/ERK-Dependent Bim and Mcl-1 Degradation. Clin Cancer Res. 2017 Nov 1;23(21):6567-6579. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-17-1574. Epub 2017 Aug 1.
- Ma J, Cai Z, Wei H, Liu X, Zhao Q, Zhang T. The anti-tumor effect of aspirin: What we know and what we expect. Biomed Pharmacother. 2017 Nov;95:656-661. doi: 10.1016/j.biopha.2017.08.085. Epub 2017 Sep 4.
- Li L, Han R, Xiao H, Lin C, Wang Y, Liu H, Li K, Chen H, Sun F, Yang Z, Jiang J, He Y. Metformin sensitizes EGFR-TKI-resistant human lung cancer cells in vitro and in vivo through inhibition of IL-6 signaling and EMT reversal. Clin Cancer Res. 2014 May 15;20(10):2714-26. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-13-2613. Epub 2014 Mar 18.
- Li S, Dai W, Mo W, Li J, Feng J, Wu L, Liu T, Yu Q, Xu S, Wang W, Lu X, Zhang Q, Chen K, Xia Y, Lu J, Zhou Y, Fan X, Xu L, Guo C. By inhibiting PFKFB3, aspirin overcomes sorafenib resistance in hepatocellular carcinoma. Int J Cancer. 2017 Dec 15;141(12):2571-2584. doi: 10.1002/ijc.31022. Epub 2017 Sep 14.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Anticipado)
Finalización primaria (Anticipado)
Finalización del estudio (Anticipado)
Fechas de registro del estudio
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Otros números de identificación del estudio
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Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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