Un estudio de evaluación de la seguridad y eficacia de ATG-008 para tumores sólidos avanzados (BUNCH)

Criterios de inclusión:

1. Capaz de comprender y dar consentimiento informado.
2. Hombres o mujeres de 18 años de edad o más
3. Tienen tumores sólidos metastásicos o medibles o evaluables avanzados (sistémicamente o localmente progresivos) comprobados histológicamente, o la enfermedad localmente avanzada no responde a la terapia local, que han fallado o son intolerantes a la terapia estándar o para quienes no hay una terapia estándar disponible . (Para sujetos con carcinoma hepatocelular, el diagnóstico debe estar respaldado por tomografía computarizada [TC]/resonancia magnética dinámica, si no se puede obtener una confirmación patológica) y aceptar proporcionar tejidos tumorales (dentro de los 24 meses) para el análisis genómico (para sujetos que puede proporcionar los primeros informes NGS [El informe se basó en tejidos tumorales dentro de los 12 meses anteriores a la prueba del sujeto] dentro de los 12 meses anteriores a la selección y tiene variaciones genéticas objetivo, se recomienda proporcionar sus muestras de tejido tumoral a la central laboratorio para la prueba, pero los resultados de la prueba no afectarán la evaluación de inclusión/exclusión de los sujetos).

4. Albergar las siguientes alteraciones genéticas específicas:

   1. Mutaciones NFE2L2
   2. Mutaciones STK11
   3. amplificaciones RICTOR
   4. Otras alteraciones genéticas pueden registrarse después de discutir con el monitor médico del Patrocinador
5. Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de 0-1.
6. Una esperanza de vida superior a 3 meses a juicio del Investigador.
7. Funciones hematológicas adecuadas, definidas por: recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/mm3; un nivel de hemoglobina ≥ 9 g/dL; un recuento de plaquetas ≥ 100.000/mm3.
8. Función hepática adecuada definida por: un nivel de bilirrubina total ≤ 1,5 × del límite superior normal (LSN); niveles de aspartato transaminasa y alanina transaminasa ≤ 2,5 × ULN (AST y ALT ≤ 5 × ULN para sujetos con metástasis hepática).
9. Función renal adecuada, definida por el aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/minuto (calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault).
10. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa al ingresar a este estudio y deben estar dispuestas a usar un método anticonceptivo altamente efectivo al momento de la inscripción, durante la fase de tratamiento y durante los 180 días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio. Una mujer se considera en edad fértil después de la menarquia y hasta que se vuelve posmenopáusica (sin período menstrual durante un mínimo de 12 meses) a menos que esté permanentemente estéril (se sometió a una histerectomía, salpingectomía bilateral u ovariectomía bilateral).
11. Si es hombre, debe ser estéril quirúrgicamente o estar dispuesto a usar un método anticonceptivo altamente efectivo al momento de la inscripción, durante la fase de tratamiento y durante los 180 días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.
12. Puntuación Child-pugh de A o B7 (solo para sujetos con carcinoma hepatocelular).

Criterio de exclusión:

1. A excepción de la pérdida de la audición y la pérdida del cabello, toda la toxicidad de la terapia antitumoral anterior no se recuperó a ≤Grado 1 (según el National Cancer Institute-Common Terminology Criteria Adverse Events [NCI-CTCAE], versión 5.0).

2. Condiciones médicas inestables o no controladas concurrentes, que incluyen:

   1. Infecciones sistémicas activas;
   2. Hipertensión mal controlada (presión arterial sistólica ≥ 150 mmHg o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg) o cumplimiento deficiente con los agentes antihipertensivos;
   3. Arritmia clínicamente significativa, angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (Clase II o IV de la New York Heart Association) o infarto agudo de miocardio;
   4. Diabetes no controlada o cumplimiento deficiente de los agentes hipoglucemiantes (como se define: HbA1c >7 %);
   5. La presencia de heridas o úlceras crónicamente sin cicatrizar;
   6. Otras enfermedades crónicas que, a juicio del Investigador, puedan comprometer la seguridad del paciente o la integridad del estudio.
3. Derrame pleural o pericárdico mal controlado (con síntomas clínicos, drenaje fluctuante o repetido del derrame, diuréticos orales, etc.) existió en el período de selección. Durante el período de cribado, hay ascitis que se puede detectar en el examen físico, o síntomas clínicos causados ​​por la ascitis, o se requiere un tratamiento especial, como drenaje repetido, perfusión intraperitoneal de medicamentos, etc. (presencia de una pequeña cantidad de ascitis que puede solo se puede detectar mediante un examen de imágenes puede considerarse para la inscripción).
4. Metástasis o compromiso del SNC (excepto para los sujetos con síntomas estables y sin recurrencia dentro de los 2 años y con probabilidad de obtener un beneficio del estudio determinado por el investigador).
5. Antecedentes de encefalopatía hepática (solo aplicable a sujetos con carcinoma hepatocelular).
6. Cualquier malignidad concurrente que no sea carcinoma de células basales o carcinoma in situ del cuello uterino. (Pueden participar sujetos con una neoplasia maligna previa pero sin evidencia de enfermedad durante ≥ 5 años).
7. Mujeres que estén embarazadas, amamantando o que tengan la intención de quedar embarazadas durante su participación en este estudio.

8. Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis. Son excepciones a este criterio las siguientes:

   1. Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de esteroides (p. ej., inyección intraarticular), O
   2. corticosteroides sistémicos en dosis fisiológicas que no excedan los 10 mg/día de prednisona o equivalente, O
   3. esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada).
9. Incapaz de tragar tablas ATG-008.
10. La cirugía mayor se realizó dentro de los 28 días previos a la selección.
11. Recibió terapia antitumoral (incluyendo radioterapia y terapia intervencionista, etc.), quimioterapia sistémica, terapia de regulación hormonal (como tamoxifeno), terapia de medicina tradicional china con indicaciones antitumorales, o medicamentos de ensayos clínicos y dispositivos médicos dentro de los 28 días anteriores a la poner en pantalla.
12. Antecedentes de inmunodeficiencia primaria o trasplante alogénico.
13. Antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y/o síndrome de inmunodeficiencia adquirida.
14. Hepatitis B activa (HBsAg activo), infección activa por el virus de la hepatitis C (VHC), definida como tener una prueba de anticuerpos contra el VHC positiva seguida de una prueba de ARN del VHC positiva en la selección.
15. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial.
16. Recepción de vacunas vivas atenuadas dentro de los 30 días previos a la selección. Los sujetos, si se inscriben, no deben recibir vacunas vivas o atenuadas vivas durante el estudio.
17. Uso/comida de medicamentos o alimentos que se sabe que tienen potentes efectos inhibidores de CYP3A4 dentro de las 2 semanas previas a la selección, incluidos, entre otros, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, ketoconazol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, vinagre, oleandomicina, voriconazol, toronja y jugo de toronja.
18. Uso de medicamentos que se sabe que tienen una fuerte inducción de CYP3A4 dentro de las 2 semanas previas a la selección, incluidos, entre otros, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifabutina, rifampicina y hierba de San Juan.
19. Uso de medicamentos como sustratos de CYP3A4 (con índice de tratamiento de estenosis) dentro de las 2 semanas previas a la selección, incluidos, entre otros, dihidroergodemina, ergodemina, pimozida, astimidazol, cisaprida y terfenadina.
20. Tratamiento con inhibidor de mTOR (TORC1 y/o TORC2), incluidos, entre otros, sirolimus, temsirolimus, everolimus y otros inhibidores de mTOR/PI3K/AKT experimentales o aprobados.
21. El sujeto es el investigador, el subinvestigador o cualquier persona directamente involucrada en la realización del estudio.
22. El investigador considera que las complicaciones u otras condiciones del sujeto pueden afectar el cumplimiento del protocolo o hacer que el sujeto no sea apto para participar en el estudio.