Eine Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von ATG-008 bei fortgeschrittenen soliden Tumoren (BUNCH)

Einschlusskriterien:

1. In der Lage, eine informierte Einwilligung zu verstehen und zu erteilen.
2. Männer oder Frauen ab 18 Jahren
3. Histologisch nachgewiesene, messbare oder auswertbare fortgeschrittene (systemisch oder lokal progrediente) oder metastasierte solide Tumoren oder die lokal fortgeschrittene Erkrankung, die für eine lokale Therapie nicht geeignet sind, die eine Standardtherapie nicht vertragen oder nicht vertragen oder für die keine Standardtherapie verfügbar ist . (Bei Personen mit hepatozellulärem Karzinom muss die Diagnose durch dynamische Computertomographie [CT]/Magnetresonanztomographie unterstützt werden, wenn keine pathologische Bestätigung erhältlich ist) und sich bereit erklären, Tumorgewebe (innerhalb von 24 Monaten) für eine Genomanalyse bereitzustellen (bei Personen, die innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening die ersten NGS-Berichte vorlegen können [Der Bericht basierte auf Tumorgewebe innerhalb von 12 Monaten vor dem Test des Probanden] und Zielgenvariationen aufweist, wird empfohlen, ihre Tumorgewebeproben der Zentrale zur Verfügung zu stellen Labor für Tests, aber die Testergebnisse haben keinen Einfluss auf die Einschluss-/Ausschlussbewertung der Probanden).

4. Beherbergung mit den folgenden spezifischen genetischen Veränderungen:

   1. NFE2L2-Mutationen
   2. STK11-Mutationen
   3. RICTOR-Verstärkungen
   4. Andere genetische Veränderungen können nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor des Sponsors aufgenommen werden
5. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1.
6. Eine Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten nach Meinung des Ermittlers.
7. Angemessene hämatologische Funktionen, wie definiert durch: absolute Neutrophilenzahlen ≥ 1500/mm3; ein Hämoglobinspiegel ≥ 9 g/dl; eine Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm3.
8. Angemessene Leberfunktion, definiert durch: einen Gesamtbilirubinspiegel ≤ 1,5 × der oberen Normgrenze (ULN); Aspartattransaminase- und Alanintransaminasespiegel ≤ 2,5 × ULN (AST und ALT ≤ 5 × ULN für Patienten mit Lebermetastasen).
9. Angemessene Nierenfunktion, definiert durch die Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/Minute (wie nach der Cockcroft-Gault-Formel berechnet).
10. Frauen im gebärfähigen Alter müssen bei Eintritt in diese Studie einen negativen Schwangerschaftstest haben und bereit sein, bei der Aufnahme, während der Behandlungsphase und für 180 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine hochwirksame Empfängnisverhütung anzuwenden. Eine Frau gilt nach der Menarche und bis zur Postmenopause (keine Menstruation für mindestens 12 Monate) als gebärfähig, es sei denn, sie ist dauerhaft steril (hat sich einer Hysterektomie, bilateralen Salpingektomie oder bilateralen Oophorektomie unterzogen).
11. Wenn männlich, muss er bei der Registrierung, während der Behandlungsphase und für 180 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments chirurgisch steril oder bereit sein, eine hochwirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.
12. Child-Pugh-Score von A oder B7 (nur für Patienten mit hepatozellulärem Karzinom).

Ausschlusskriterien:

1. Mit Ausnahme von Hörverlust und Haarausfall wurde nicht die gesamte Toxizität einer vorherigen Antitumortherapie auf ≤ Grad 1 (gemäß National Cancer Institute – Common Terminology Criteria Adverse Events [NCI-CTCAE], Version 5.0) wiederhergestellt.

2. Gleichzeitige instabile oder unkontrollierte Erkrankungen, einschließlich:

   1. Aktive systemische Infektionen;
   2. Schlecht kontrollierte Hypertonie (systolischer Blutdruck ≥ 150 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥ 100 mmHg) oder schlechte Compliance mit blutdrucksenkenden Mitteln;
   3. Klinisch signifikante Arrhythmie, instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz (Klasse II oder IV der New York Heart Association) oder akuter Myokardinfarkt;
   4. Unkontrollierter Diabetes oder schlechte Compliance mit hypoglykämischen Mitteln (wie definiert: HbA1c > 7 %);
   5. Das Vorhandensein von chronisch nicht geheilten Wunden oder Geschwüren;
   6. Andere chronische Krankheiten, die nach Meinung des Prüfarztes die Sicherheit des Patienten oder die Integrität der Studie gefährden könnten.
3. Im Untersuchungszeitraum bestand ein schlecht kontrollierter Pleuraerguss oder Perikarderguss (mit klinischen Symptomen, schwankender oder wiederholter Drainage des Ergusses, oralen Diuretika usw.). Während des Screeningzeitraums gibt es Aszites, der bei einer körperlichen Untersuchung festgestellt werden kann, oder klinische Symptome, die durch Aszites verursacht werden, oder es ist eine spezielle Behandlung erforderlich, wie z. B. wiederholte Drainage, intraperitoneale Arzneimittelinfusion usw nur durch bildgebende Untersuchung erkannt werden, können für die Einschreibung berücksichtigt werden).
4. ZNS-Metastasen oder -Beteiligung (mit Ausnahme der Probanden mit stabilen Symptomen und keinem Wiederauftreten innerhalb von 2 Jahren, die wahrscheinlich von der Studie profitieren werden, bestimmt vom Prüfarzt).
5. Vorgeschichte einer hepatischen Enzephalopathie (gilt nur für Patienten mit hepatozellulärem Karzinom).
6. Jede gleichzeitige maligne Erkrankung außer Basalzellkarzinom oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses. (Personen mit einer früheren Malignität, aber ohne Anzeichen einer Krankheit für ≥ 5 Jahre können teilnehmen).
7. Frauen, die schwanger sind, stillen oder beabsichtigen, während ihrer Teilnahme an dieser Studie schwanger zu werden.

8. Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

   1. Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion) ODER
   2. systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent ODER
   3. Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation).
9. ATG-008-Tabellen können nicht geschluckt werden.
10. Größere Operationen wurden innerhalb von 28 Tagen vor dem Screening durchgeführt.
11. Antitumortherapie (einschließlich Strahlentherapie und interventionelle Therapie usw.), systemische Chemotherapie, Hormonregulierungstherapie (wie Tamoxifen), Therapie mit traditioneller chinesischer Medizin mit Antitumor-Indikationen oder Medikamente für klinische Studien und Medizinprodukte innerhalb von 28 Tagen zuvor hatte Screening.
12. Anamnese eines primären Immundefekts oder einer allogenen Transplantation.
13. Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV) und/oder eines erworbenen Immunschwächesyndroms.
14. Aktive Hepatitis B (HBsAg aktiv), aktive Hepatitis C-Virus (HCV)-Infektion, definiert als positiver HCV-Antikörpertest, gefolgt von einem positiven HCV-RNA-Test beim Screening.
15. Geschichte der interstitiellen Lungenerkrankung.
16. Erhalt attenuierter Lebendimpfstoffe innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening. Probanden sollten, sofern sie eingeschrieben sind, während der Studie keine lebenden oder attenuierten Lebendimpfstoffe erhalten.
17. Konsum/Verzehr von Arzneimitteln oder Nahrungsmitteln mit bekannter starker CYP3A4-hemmender Wirkung innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Atazanavir, Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Essig, Oleandomycin, Voriconazol, Grapefruit und Grapefruitsaft.
18. Verwendung von Arzneimitteln mit bekannter starker CYP3A4-Induktion innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifabutin, Rifampicin und Johanniskraut.
19. Verwendung von Arzneimitteln als CYP3A4-Substrate (mit Stenosebehandlungsindex) innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Dihydroergodemin, Ergodemin, Pimozid, Astimidazol, Cisaprid und Terfenadin.
20. Behandlung mit mTOR-Inhibitoren (TORC1 und/oder TORC2), einschließlich, aber nicht beschränkt auf Sirolimus, Temsirolimus, Everolimus und andere experimentelle oder zugelassene mTOR/PI3K/AKT-Inhibitoren.
21. Der Proband ist der Prüfer, Unterprüfer oder jeder, der direkt an der Durchführung der Studie beteiligt ist.
22. Der Prüfarzt ist der Ansicht, dass Komplikationen oder andere Zustände des Probanden die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen oder den Probanden für die Teilnahme an der Studie ungeeignet machen können.