Исследование по оценке безопасности и эффективности ATG-008 при запущенных солидных опухолях (BUNCH)

Критерии включения:

1. Способен понять и дать информированное согласие.
2. Мужчины или женщины от 18 лет и старше
3. Имеют гистологически подтвержденные измеримые или поддающиеся оценке распространенные (системно или местно прогрессирующие) или метастатические солидные опухоли или местнораспространенное заболевание, не поддающееся местной терапии, которые неэффективны или не переносят стандартную терапию или для которых стандартная терапия недоступна . (Для субъектов с гепатоцеллюлярной карциномой диагноз необходимо подтвердить динамической компьютерной томографией [КТ]/магнитно-резонансной томографией, если патологическое подтверждение невозможно) и согласиться предоставить опухолевые ткани (в течение 24 месяцев) для геномного анализа (для субъектов, которые могут предоставить первые отчеты NGS [Отчет был основан на опухолевых тканях в течение 12 месяцев до теста субъекта] в течение 12 месяцев до скрининга и имеет вариации целевого гена, рекомендуется предоставить образцы опухолевой ткани в центральный лаборатории для тестирования, но результаты тестирования не повлияют на оценку включения/исключения субъектов).

4. Укрывательство со следующими специфическими генетическими изменениями:

   1. Мутации NFE2L2
   2. Мутации STK11
   3. РИКТОР усилители
   4. Другие генетические изменения могут быть зарегистрированы после обсуждения с медицинским наблюдателем Спонсора.
5. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) 0-1.
6. Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев, по мнению следователя.
7. Адекватные гематологические функции, определяемые по: абсолютному количеству нейтрофилов ≥ 1500/мм3; уровень гемоглобина ≥ 9 г/дл; количество тромбоцитов ≥ 100 000/мм3.
8. Адекватная функция печени определяется: уровнем общего билирубина ≤ 1,5 × верхней границы нормы (ВГН); Уровни аспартатаминотрансферазы и аланинтрансаминазы ≤ 2,5 × ВГН (АСТ и АЛТ ≤5 × ВГН для субъектов с метастазами в печень).
9. Адекватная функция почек, определяемая по клиренсу креатинина ≥ 50 мл/мин (рассчитывается по формуле Кокрофта-Голта).
10. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность при включении в это исследование и должны быть готовы использовать высокоэффективные противозачаточные средства при включении, во время фазы лечения и в течение 180 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. Женщина считается способной к деторождению после менархе и до наступления постменопаузы (отсутствие менструального цикла в течение как минимум 12 месяцев), если только она не является бесплодной (после гистерэктомии, двусторонней сальпингэктомии или двусторонней овариэктомии).
11. Если мужчина, он должен быть стерильным хирургическим путем или быть готовым использовать высокоэффективный контроль над рождаемостью при включении в исследование, на этапе лечения и в течение 180 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.
12. Оценка по шкале Чайлд-Пью A или B7 (только для пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой).

Критерий исключения:

1. За исключением потери слуха и выпадения волос, вся токсичность от предыдущей противоопухолевой терапии не была восстановлена ​​до ≤ степени 1 (в соответствии с общепринятыми критериями терминологии Национального института рака [NCI-CTCAE], версия 5.0).

2. Сопутствующие нестабильные или неконтролируемые медицинские состояния, в том числе:

   1. Активные системные инфекции;
   2. Плохо контролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление ≥ 150 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление ≥ 100 мм рт. ст.) или плохое соблюдение антигипертензивных препаратов;
   3. Клинически значимая аритмия, нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность (класс II или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) или острый инфаркт миокарда;
   4. Неконтролируемый диабет или плохое соблюдение гипогликемических средств (по определению: HbA1c > 7%);
   5. Наличие хронически незаживающих ран или язв;
   6. Другие хронические заболевания, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность пациента или целостность исследования.
3. Плохо контролируемый плевральный выпот или перикардиальный выпот (с клиническими симптомами, флюктуирующим или повторяющимся дренированием выпота, прием пероральных диуретиков и т. д.) наблюдался в период скрининга. В скрининговый период бывает асцит, выявляемый при физикальном обследовании, либо клинические симптомы, обусловленные асцитом, либо требуется специальное лечение, такое как повторное дренирование, внутрибрюшинная перфузия лекарств и т. д. (наличие небольшого количества асцита, которое может могут быть обнаружены только при визуализирующем обследовании).
4. метастазы или поражение ЦНС (за исключением субъектов со стабильными симптомами и отсутствием рецидивов в течение 2 лет, которые могут получить пользу от исследования, определенного исследователем).
5. История печеночной энцефалопатии (применимо только к субъектам гепатоцеллюлярной карциномы).
6. Любое сопутствующее злокачественное новообразование, кроме базальноклеточного рака или рака in situ шейки матки. (Участвовать могут субъекты со злокачественным новообразованием в анамнезе, но без признаков заболевания в течение ≥ 5 лет).
7. Женщины, которые беременны, кормят грудью или планируют забеременеть во время их участия в этом исследовании.

8. Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до первой дозы. Исключениями из этого критерия являются:

   1. Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставные инъекции), ИЛИ
   2. системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/сут преднизолона или эквивалента, ИЛИ
   3. стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при компьютерной томографии).
9. Невозможно проглотить таблицы ATG-008.
10. Крупная операция была выполнена в течение 28 дней до скрининга.
11. Проходила противоопухолевую терапию (включая лучевую терапию и интервенционную терапию и т. д.), системную химиотерапию, терапию гормональной регуляции (например, тамоксифен), терапию традиционной китайской медицины с противоопухолевыми показаниями или клинические испытания лекарств и медицинских устройств в течение 28 дней до скрининг.
12. История первичного иммунодефицита или аллогенной трансплантации.
13. Инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и/или синдром приобретенного иммунодефицита в анамнезе.
14. Активный гепатит B (активный HBsAg), активная инфекция вируса гепатита C (HCV), определяемая как наличие положительного теста на антитела к HCV с последующим положительным тестом на РНК HCV при скрининге.
15. История интерстициального заболевания легких.
16. Получение живых аттенуированных вакцин в течение 30 дней до скрининга. Субъекты, если они включены, не должны получать живые или живые аттенуированные вакцины во время исследования.
17. Употребление/употребление в пищу лекарств или пищи, о которых известно, что они обладают сильным ингибирующим действием на CYP3A4, в течение 2 недель до скрининга, включая, помимо прочего, атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, уксус олеандомицин, вориконазол, грейпфрут и грейпфрутовый сок.
18. Использование препаратов, которые, как известно, обладают сильной индукцией CYP3A4 в течение 2 недель до скрининга, включая, помимо прочего, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин и зверобой продырявленный.
19. Использование препаратов в качестве субстратов CYP3A4 (с индексом лечения стеноза) в течение 2 недель до скрининга, включая, помимо прочего, дигидроэргодемин, эргодемин, пимозид, астимидазол, цизаприд и терфенадин.
20. Лечение ингибитором mTOR (TORC1и/илиTORC2), включая, помимо прочего, сиролимус, темсиролимус, эверолимус и другие экспериментальные или одобренные ингибиторы mTOR/PI3K/AKT.
21. Субъектом является исследователь, вспомогательный исследователь или любое лицо, непосредственно участвующее в проведении исследования.
22. Исследователь считает, что осложнения или другие состояния субъекта могут повлиять на соблюдение протокола или сделать субъекта непригодным для участия в исследовании.