Une étude d'évaluation de l'innocuité et de l'efficacité de l'ATG-008 pour les tumeurs solides avancées (BUNCH)

Critère d'intégration:

1. Capable de comprendre et de fournir un consentement éclairé.
2. Hommes ou femmes de 18 ans ou plus
3. Avoir des tumeurs solides histologiquement prouvées mesurables ou évaluables avancées (évolutives systémiques ou locales) ou métastatiques ou la maladie localement avancée ne se prête pas à un traitement local, qui ont échoué ou sont intolérants au traitement standard ou pour lesquels aucun traitement standard n'est disponible . (Pour les sujets atteints de carcinome hépatocellulaire, le diagnostic doit être étayé par une tomodensitométrie dynamique [CT] / imagerie par résonance magnétique, si la confirmation pathologique n'est pas possible) et accepter de fournir des tissus tumoraux (dans les 24 mois) pour analyse génomique (Pour les sujets qui peut fournir les premiers rapports NGS [le rapport était basé sur les tissus tumoraux dans les 12 mois précédant le test du sujet] dans les 12 mois précédant le dépistage et a une ou plusieurs variations du gène cible, il est recommandé de fournir leurs échantillons de tissus tumoraux au centre laboratoire pour les tests, mais les résultats des tests n'affecteront pas l'évaluation de l'inclusion/exclusion des sujets).

4. Hébergeant avec les altérations génétiques spécifiques ci-dessous :

   1. Mutations NFE2L2
   2. Mutations STK11
   3. Amplifications RICTOR
   4. D'autres altérations génétiques peuvent être inscrites après discussion avec le moniteur médical du promoteur
5. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1.
6. Une espérance de vie supérieure à 3 mois de l'avis de l'Enquêteur.
7. Fonctions hématologiques adéquates, telles que définies par : nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/mm3 ; un taux d'hémoglobine ≥ 9 g/dL ; une numération plaquettaire ≥ 100 000/mm3.
8. Fonction hépatique adéquate définie par : un taux de bilirubine totale ≤ 1,5 × de la limite supérieure de la normale (LSN) ; taux d'aspartate transaminase et d'alanine transaminase ≤ 2,5 × LSN (AST et ALT ≤ 5 × LSN pour les sujets présentant des métastases hépatiques).
9. Fonction rénale adéquate, telle que définie par la clairance de la créatinine ≥ 50 ml/minute (telle que calculée par la formule de Cockcroft-Gault).
10. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif lors de leur entrée dans cette étude et doivent être disposées à utiliser un contraceptif très efficace lors de l'inscription, pendant la phase de traitement et pendant 180 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Une femme est considérée comme en âge de procréer après la ménarche et jusqu'à ce qu'elle devienne ménopausée (pas de menstruation pendant au moins 12 mois) à moins qu'elle ne soit définitivement stérile (elle a subi une hystérectomie, une salpingectomie bilatérale ou une ovariectomie bilatérale).
11. S'il s'agit d'un homme, doit être chirurgicalement stérile ou disposé à utiliser un contraceptif très efficace lors de l'inscription, pendant la phase de traitement et pendant 180 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
12. Score de Child-Pugh de A ou B7 (uniquement pour les sujets atteints de carcinome hépatocellulaire).

Critère d'exclusion:

1. À l'exception de la perte auditive et de la perte de cheveux, toutes les toxicités d'un traitement antitumoral antérieur n'ont pas été ramenées à ≤ Grade 1 (selon le National Cancer Institute-Common Terminology Criteria Adverse Events [NCI-CTCAE], version 5.0).

2. Conditions médicales concomitantes instables ou non contrôlées, y compris :

   1. Infections systémiques actives ;
   2. Hypertension mal contrôlée (pression artérielle systolique ≥ 150 mmHg ou pression artérielle diastolique ≥ 100 mmHg), ou mauvaise observance des agents antihypertenseurs ;
   3. Arythmie cliniquement significative, angine de poitrine instable, insuffisance cardiaque congestive (classe II ou IV de la New York Heart Association) ou infarctus aigu du myocarde ;
   4. Diabète non contrôlé ou mauvaise observance des agents hypoglycémiants (tel que défini : HbA1c > 7 % );
   5. La présence de plaies ou d'ulcères chroniquement non cicatrisés ;
   6. Autres maladies chroniques qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient compromettre la sécurité du patient ou l'intégrité de l'étude.
3. Un épanchement pleural ou un épanchement péricardique mal contrôlé (avec symptômes cliniques, drainage fluctuant ou répété de l'épanchement, diurétiques oraux, etc.) existait pendant la période de dépistage. Pendant la période de dépistage, il existe une ascite qui peut être détectée à l'examen physique, ou des symptômes cliniques causés par l'ascite, ou un traitement spécial est nécessaire, comme un drainage répété, une perfusion médicamenteuse intrapéritonéale, etc. (la présence d'une petite quantité d'ascite qui peut être détectés uniquement par un examen d'imagerie peuvent être pris en compte pour l'inscription).
4. Métastases ou atteinte du SNC (sauf pour les sujets présentant des symptômes stables et sans récidive dans les 2 ans et susceptibles de bénéficier de l'étude déterminée par l'investigateur).
5. Antécédents d'encéphalopathie hépatique (uniquement applicable aux sujets atteints de carcinome hépatocellulaire).
6. Toute tumeur maligne concomitante autre que le carcinome basocellulaire ou le carcinome in situ du col de l'utérus. (Les sujets avec une malignité antérieure mais sans signe de maladie depuis ≥ 5 ans peuvent participer).
7. Femmes enceintes, allaitantes ou ayant l'intention de devenir enceintes pendant leur participation à cette étude.

8. Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose. Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

   1. Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (p. ex., injection intra-articulaire), OU
   2. corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou équivalent, OU
   3. stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (p. ex., prémédication par tomodensitométrie).
9. Impossible d'avaler les tables ATG-008.
10. Une intervention chirurgicale majeure a été réalisée dans les 28 jours précédant le dépistage.
11. A subi une thérapie anti-tumorale (y compris la radiothérapie et la thérapie interventionnelle, etc.), une chimiothérapie systémique, une thérapie de régulation hormonale (telle que le tamoxifène), une thérapie de médecine traditionnelle chinoise avec des indications anti-tumorales, ou des médicaments d'essai clinique et des dispositifs médicaux dans les 28 jours précédant dépistage.
12. Antécédents d'immunodéficience primaire ou de transplantation allogénique.
13. Antécédents d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) et/ou de syndrome d'immunodéficience acquise.
14. Hépatite B active (AgHBs actif), infection active par le virus de l'hépatite C (VHC), définie comme ayant un test d'anticorps anti-VHC positif suivi d'un test d'ARN du VHC positif lors du dépistage.
15. Antécédents de pneumopathie interstitielle.
16. Réception de vaccins vivants atténués dans les 30 jours précédant le dépistage. Les sujets, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccins vivants ou vivants atténués pendant l'étude.
17. Utilisation / consommation de médicaments ou d'aliments connus pour avoir de puissants effets inhibiteurs du CYP3A4 dans les 2 semaines précédant le dépistage, y compris, mais sans s'y limiter, l'atazanavir, la clarithromycine, l'indinavir, l'itraconazole, le kétoconazole, la néfazodone, le nelfinavir, le ritonavir, le saquinavir, la télithromycine, le vinaigre oléandomycine, voriconazole, pamplemousse et jus de pamplemousse.
18. Utilisation de médicaments connus pour avoir une forte induction du CYP3A4 dans les 2 semaines précédant le dépistage, y compris, mais sans s'y limiter, la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la rifabutine, la rifampicine et le millepertuis.
19. Utilisation de médicaments comme substrats du CYP3A4 (avec indice de traitement de la sténose) dans les 2 semaines précédant le dépistage, y compris, mais sans s'y limiter, la dihydroergodemine, l'ergodémine, le pimozide, l'astimidazole, le cisapride et la terfénadine.
20. Traitement avec un inhibiteur de mTOR（TORC1et/ouTORC2）, y compris, mais sans s'y limiter, le sirolimus, le temsirolimus, l'évérolimus et d'autres inhibiteurs expérimentaux ou approuvés de mTOR/PI3K/AKT.
21. Le sujet est l'investigateur, le sous-investigateur ou toute personne directement impliquée dans la conduite de l'étude.
22. L'investigateur considère que des complications ou d'autres conditions du sujet peuvent affecter le respect du protocole ou rendre le sujet inapte à participer à l'étude.