评估 ATG-008 治疗晚期实体瘤的安全性和有效性的研究 (BUNCH)

纳入标准：

1. 能够理解并提供知情同意。
2. 18 岁或以上的男性或女性
3. 经组织学证实可测量或可评估的晚期（全身或局部进展）或转移性实体瘤或局部晚期疾病不适合局部治疗、失败或对标准治疗不耐受或没有标准治疗可用. （对于肝细胞癌受试者，诊断需要动态计算机断层扫描[CT] /磁共振成像，如果无法获得病理证实）并同意提供肿瘤组织（24个月内）进行基因组分析（对于受试者可以提供第一份NGS报告[该报告是基于受试者检测前12个月内的肿瘤组织]筛选前12个月内且有目标基因变异，建议将其肿瘤组织样本提供给中心实验室进行检测，但检测结果不影响受试者的纳入/排除评价）。

4. 具有以下特定基因改变：

   1. NFE2L2 突变
   2. STK11突变
   3. RICTOR 放大器
   4. 与申办者医疗监督员讨论后，可能会登记其他基因改变
5. 东部肿瘤合作组织 (ECOG) 的表现状态为 0-1。
6. 研究者认为预期寿命超过 3 个月。
7. 足够的血液学功能，定义为：中性粒细胞绝对计数 ≥ 1500/mm3；血红蛋白水平 ≥ 9 g/dL；血小板计数 ≥ 100,000/mm3。
8. 足够的肝功能定义为：总胆红素水平≤正常上限 (ULN) 的 1.5 倍；天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶水平≤ 2.5 × ULN（对于有肝转移的受试者，AST 和 ALT ≤ 5 × ULN）。
9. 足够的肾功能，由肌酐清除率 ≥ 50 mL/分钟定义（由 Cockcroft-Gault 公式计算）。
10. 有生育能力的女性在进入本研究时必须进行阴性妊娠试验，并且必须愿意在入组时、治疗阶段和最后一剂研究药物后的 180 天内使用高效的避孕措施。 女性在月经初潮后直至绝经（至少 12 个月无月经）被认为具有生育潜力，除非永久不育（接受子宫切除术、双侧输卵管切除术或双侧卵巢切除术）。
11. 如果是男性，则必须通过手术绝育或愿意在入组时、治疗阶段以及最后一剂研究药物后的 180 天内使用高效避孕措施。
12. Child-pugh 评分为 A 或 B7（仅适用于患有肝细胞癌的受试者）。

排除标准：

1. 除听力损失和脱发外，之前抗肿瘤治疗的所有毒性均未恢复至≤1级（根据美国国家癌症研究所-通用术语不良事件标准[NCI-CTCAE]，5.0版）。

2. 并发的不稳定或不受控制的医疗状况，包括：

   1. 活动性全身感染；
   2. 高血压控制不佳（收缩压≥150mmHg或舒张压≥100mmHg），或降压药依从性差；
   3. 有临床意义的心律失常、不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭（纽约心脏协会II级或IV级）或急性心肌梗塞；
   4. 未控制的糖尿病或对降糖药的依从性差（定义为：HbA1c >7%）；
   5. 存在长期未愈合的伤口或溃疡；
   6. 研究者认为可能危及患者安全或研究完整性的其他慢性疾病。
3. 筛选期间存在控制不佳的胸腔积液或心包积液（有临床症状、波动或反复引流、口服利尿剂等）。 筛查期间体检可发现腹水，或腹水引起的临床症状，或需要特殊处理，如反复引流、腹腔药物灌注等（存在少量腹水可只有影像学检查发现才可以考虑入组）。
4. CNS转移或受累（症状稳定且2年内未复发且很可能从研究者确定的研究中获益的受试者除外）。
5. 肝性脑病史（仅适用于肝细胞癌受试者）。
6. 除基底细胞癌或宫颈原位癌外的任何并发恶性肿瘤。 （有既往恶性肿瘤但 ≥ 5 年无疾病证据的受试者可以参加）。
7. 在参与本研究期间怀孕、哺乳或打算怀孕的女性。

8. 在第一次给药前 14 天内正在或之前使用过免疫抑制药物。 以下是此标准的例外情况：

   1. 鼻内、吸入、局部类固醇或局部类固醇注射（例如，关节内注射），或
   2. 生理剂量的全身性皮质类固醇不超过 10 毫克/天泼尼松或等效药物，或
   3. 类固醇作为超敏反应的术前用药（例如，CT 扫描术前用药）。
9. 无法吞下 ATG-008 桌子。
10. 筛选前 28 天内进行了大手术。
11. 入组前28天内接受过抗肿瘤治疗（包括放疗、介入治疗等）、全身化疗、激素调节治疗（如他莫昔芬）、具有抗肿瘤适应症的中药治疗或临床试验药物、医疗器械筛选。
12. 原发性免疫缺陷病史或同种异体移植史。
13. 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染史和/或获得性免疫缺陷综合征。
14. 活动性乙型肝炎（HBsAg 活性）、活动性丙型肝炎病毒 (HCV) 感染，定义为在筛选时 HCV 抗体检测呈阳性，随后 HCV RNA 检测呈阳性。
15. 间质性肺病史。
16. 在筛选前 30 天内收到减毒活疫苗。 受试者如果入选，则不应在研究期间接种活疫苗或减毒活疫苗。
17. 在筛选前 2 周内使用/食用已知具有强效 CYP3A4 抑制作用的药物或食物，包括但不限于阿扎那韦、克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、醋竹桃霉素、伏立康唑、葡萄柚和葡萄柚汁。
18. 在筛选前 2 周内使用已知具有强 CYP3A4 诱导作用的药物，包括但不限于卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠、利福布汀、利福平和圣约翰草。
19. 筛选前2周内使用CYP3A4底物药物（有狭窄治疗指标），包括但不限于双氢麦角地明、麦角地明、匹莫齐特、阿司咪唑、西沙必利、特非那定。
20. mTOR（TORC1和/或TORC2）抑制剂治疗，包括但不限于西罗莫司、替西罗莫司、依维莫司和其他实验性或已批准的mTOR/PI3K/AKT抑制剂。
21. 受试者是研究者、副研究者或直接参与研究实施的任何人。
22. 研究者认为受试者的并发症或其他情况可能会影响对方案的依从性或使受试者不适合参加研究。