Um estudo de avaliação da segurança e eficácia do ATG-008 para tumores sólidos avançados (BUNCH)

Critério de inclusão:

1. Capaz de compreender e fornecer consentimento informado.
2. Homens ou mulheres de 18 anos de idade ou mais
3. Têm tumores sólidos metastáticos mensuráveis ​​ou avaliáveis ​​histologicamente comprovados avançados (sistêmico ou localmente progressivos) ou a doença localmente avançada não é passível de terapia local, que falharam ou são intolerantes à terapia padrão ou para quem nenhuma terapia padrão está disponível . (Para indivíduos com carcinoma hepatocelular, o diagnóstico precisa ser apoiado por tomografia computadorizada dinâmica [TC]/ressonância magnética, se a confirmação patológica não for possível) e concordar em fornecer tecidos tumorais (dentro de 24 meses) para análise genômica (para indivíduos que pode fornecer os primeiros relatórios NGS [O relatório foi baseado em tecidos tumorais dentro de 12 meses antes do teste do sujeito] dentro de 12 meses antes da triagem e tem variação(ões) do gene alvo, recomenda-se fornecer suas amostras de tecido tumoral ao centro laboratório para testes, mas os resultados dos testes não afetarão a avaliação de inclusão/exclusão dos sujeitos).

4. Abrigo com alterações genéticas específicas abaixo:

   1. mutações NFE2L2
   2. mutações STK11
   3. amplificações RICTOR
   4. Outras alterações genéticas podem ser registradas após discussão com o monitor médico do Patrocinador
5. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1.
6. Uma expectativa de vida superior a 3 meses na opinião do Investigador.
7. Funções hematológicas adequadas, definidas por: contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1500/mm3; nível de hemoglobina ≥ 9 g/dL; uma contagem de plaquetas ≥ 100.000/mm3.
8. Função hepática adequada definida por: nível de bilirrubina total ≤ 1,5 × do limite superior da normalidade (LSN); níveis de aspartato transaminase e alanina transaminase ≤ 2,5 × LSN (AST e ALT ≤5 × LSN para indivíduos com metástase hepática).
9. Função renal adequada, definida pelo clearance de creatinina ≥ 50 mL/minuto (calculado pela fórmula de Cockcroft-Gault).
10. Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo ao entrar neste estudo e devem estar dispostas a usar controle de natalidade altamente eficaz no momento da inscrição, durante a Fase de Tratamento e por 180 dias após a última dose do medicamento do estudo. Uma mulher é considerada em idade fértil após a menarca e até a pós-menopausa (sem período menstrual por um período mínimo de 12 meses), a menos que seja permanentemente estéril (submetida a histerectomia, salpingectomia bilateral ou ooforectomia bilateral).
11. Se for do sexo masculino, deve ser cirurgicamente estéril ou disposto a usar controle de natalidade altamente eficaz no momento da inscrição, durante a Fase de Tratamento e por 180 dias após a última dose do medicamento do estudo.
12. Escore de Child-pugh de A ou B7 (somente para indivíduos com carcinoma hepatocelular).

Critério de exclusão:

1. Com exceção da perda de audição e queda de cabelo, toda a toxicidade da terapia antitumoral anterior não foi recuperada para ≤ Grau 1 (de acordo com o National Cancer Institute-Common Terminology Criteria Adverse Events [NCI-CTCAE], versão 5.0).

2. Condições médicas instáveis ​​ou descontroladas concomitantes, incluindo:

   1. Infecções sistêmicas ativas;
   2. Hipertensão mal controlada (pressão arterial sistólica ≥ 150 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥ 100 mmHg) ou baixa adesão aos agentes anti-hipertensivos;
   3. Arritmia clinicamente significativa, angina pectoris instável, insuficiência cardíaca congestiva (Classe II ou IV da New York Heart Association) ou infarto agudo do miocárdio;
   4. Diabetes não controlado ou baixa adesão aos agentes hipoglicemiantes (conforme definido: HbA1c >7%);
   5. A presença de feridas ou úlceras cronicamente não cicatrizadas;
   6. Outras doenças crônicas que, na opinião do Investigador, possam comprometer a segurança do paciente ou a integridade do estudo.
3. Derrame pleural mal controlado ou derrame pericárdico (com sintomas clínicos, drenagem flutuante ou repetida de derrame, diuréticos orais, etc.) existia no período de triagem. Durante o período de triagem, há ascite que pode ser detectada no exame físico, ou sintomas clínicos causados ​​por ascite, ou é necessário tratamento especial, como drenagem repetida, perfusão intraperitoneal de drogas, etc (a presença de uma pequena quantidade de ascite que pode ser detectado apenas por exame de imagem pode ser considerado para inscrição).
4. Metástases ou envolvimento do SNC (exceto para os indivíduos com sintomas estáveis ​​e sem recorrência em 2 anos e com probabilidade de obter benefício do estudo determinado pelo investigador).
5. História de encefalopatia hepática (aplicável apenas a indivíduos com carcinoma hepatocelular).
6. Qualquer malignidade concomitante que não seja carcinoma basocelular ou carcinoma in situ do colo do útero. (Indivíduos com malignidade anterior, mas sem evidência de doença por ≥ 5 anos podem participar).
7. Mulheres grávidas, lactantes ou com intenção de engravidar durante sua participação neste estudo.

8. Uso atual ou prévio de medicação imunossupressora até 14 dias antes da primeira dose. As seguintes são exceções a este critério:

   1. Esteroides tópicos intranasais, inalados ou injeções locais de esteroides (por exemplo, injeção intra-articular), OU
   2. corticosteróides sistêmicos em doses fisiológicas que não excedam 10 mg/dia de prednisona ou equivalente, OU
   3. esteroides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada).
9. Incapaz de engolir as tabelas ATG-008.
10. A cirurgia de grande porte foi realizada dentro de 28 dias antes da triagem.
11. Teve terapia antitumoral (incluindo radioterapia e terapia intervencionista, etc.), quimioterapia sistêmica, terapia de regulação hormonal (como tamoxifeno), terapia de medicina tradicional chinesa com indicações antitumorais ou medicamentos de ensaio clínico e dispositivos médicos dentro de 28 dias antes de triagem.
12. História de imunodeficiência primária ou transplante alogênico.
13. História de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) e/ou síndrome da imunodeficiência adquirida.
14. Hepatite B ativa (HBsAg ativo), infecção ativa pelo vírus da hepatite C (HCV), definida como tendo um teste de anticorpo HCV positivo seguido por um teste de RNA de HCV positivo na triagem.
15. História de doença pulmonar intersticial.
16. Recebimento de vacinas vivas atenuadas até 30 dias antes da triagem. Os indivíduos, se inscritos, não devem receber vacinas vivas ou vivas atenuadas durante o estudo.
17. Uso/ingestão de medicamentos ou alimentos conhecidos por terem efeitos inibidores potentes do CYP3A4 dentro de 2 semanas antes da triagem, incluindo, entre outros, atazanavir, claritromicina, Indinavir, itraconazol, cetoconazol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, vinagre, oleandomicina, voriconazol, toranja e sumo de toranja.
18. Uso de medicamentos conhecidos por terem forte indução de CYP3A4 dentro de 2 semanas antes da triagem, incluindo, entre outros, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifabutina, rifampicina e erva de São João.
19. Uso de medicamentos como substratos do CYP3A4 (com índice de tratamento de estenose) dentro de 2 semanas antes da triagem, incluindo, entre outros, dihidroergodemina, ergodemina, pimozida, astimidazol, cisaprida e terfenadina.
20. Tratamento com inibidor mTOR（TORC1e/ouTORC2）, incluído, mas não limitado a, sirolimus, temsirolimus, everolimus e outros inibidores mTOR/PI3K/AKT experimentais ou aprovados.
21. O sujeito é o investigador, subinvestigador ou qualquer pessoa diretamente envolvida na condução do estudo.
22. O investigador considera que complicações ou outras condições do sujeito podem afetar o cumprimento do protocolo ou tornar o sujeito inadequado para participar do estudo.