Studie hodnocení bezpečnosti a účinnosti ATG-008 pro pokročilé solidní nádory (BUNCH)

Kritéria pro zařazení:

1. Umět porozumět a poskytnout informovaný souhlas.
2. Muži nebo ženy ve věku 18 let nebo starší
3. Mají histologicky prokázané měřitelné nebo hodnotitelné pokročilé (systémově nebo lokálně progresivní) nebo metastatické solidní nádory nebo lokálně pokročilé onemocnění není vhodné pro lokální léčbu, kteří selhali nebo netolerují standardní léčbu nebo pro něž není standardní léčba dostupná . (U subjektů s hepatocelulárním karcinomem musí být diagnóza podpořena dynamickou počítačovou tomografií [CT]/magnetickou rezonancí, pokud nelze dosáhnout patologického potvrzení) a souhlasit s poskytnutím nádorové tkáně (do 24 měsíců) pro genomickou analýzu (Pro subjekty, které může poskytnout první zprávy NGS [Zpráva byla založena na nádorových tkáních během 12 měsíců před testem subjektu] během 12 měsíců před screeningem a má cílové genové variace, doporučuje se poskytnout jejich vzorky nádorové tkáně do centrálního laboratoř pro testování, ale výsledky testu neovlivní hodnocení zařazení/vyloučení subjektů).

4. Přechovávání s níže uvedenými specifickými genetickými změnami:

   1. mutace NFE2L2
   2. Mutace STK11
   3. RICTOR zesilovače
   4. Jiné genetické změny mohou být zapsány po diskuzi s lékařským monitorem sponzora
5. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
6. Očekávaná délka života delší než 3 měsíce podle názoru vyšetřovatele.
7. Adekvátní hematologické funkce definované: absolutním počtem neutrofilů ≥ 1500/mm3; hladina hemoglobinu ≥ 9 g/dl; počet krevních destiček ≥ 100 000/mm3.
8. Adekvátní jaterní funkce definovaná: celkovou hladinou bilirubinu ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN); hladiny aspartáttransamináz a alanintransamináz ≤ 2,5 × ULN (AST a ALT ≤ 5 × ULN pro subjekty s jaterními metastázami).
9. Přiměřená funkce ledvin, jak je definována clearance kreatininu ≥ 50 ml/min (vypočteno podle Cockcroft-Gaultova vzorce).
10. Ženy ve fertilním věku musí mít při vstupu do této studie negativní těhotenský test a musí být ochotny používat vysoce účinnou antikoncepci při zařazení, během fáze léčby a po dobu 180 dnů po poslední dávce studovaného léku. Žena je považována za ženu ve fertilním věku po menarche a do doby, než se stane postmenopauzální (bez menstruace po dobu minimálně 12 měsíců), pokud není trvale sterilní (prodělala hysterektomii, bilaterální salpingektomii nebo bilaterální ooforektomii).
11. Pokud muž, musí být chirurgicky sterilní nebo musí být ochotný používat vysoce účinnou antikoncepci po zařazení, během fáze léčby a po dobu 180 dnů po poslední dávce studovaného léku.
12. Child-pugh skóre A nebo B7 (pouze pro subjekty s hepatocelulárním karcinomem).

Kritéria vyloučení:

1. S výjimkou ztráty sluchu a ztráty vlasů nebyla veškerá toxicita z předchozí protinádorové terapie obnovena na ≤ 1. stupeň (podle National Cancer Institute-Common Terminology Criteria Adverse Events [NCI-CTCAE], verze 5.0).

2. Souběžné nestabilní nebo nekontrolované zdravotní stavy, včetně:

   1. Aktivní systémové infekce;
   2. Špatně kontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak ≥ 150 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥ 100 mmHg) nebo špatná kompliance s antihypertenzivy;
   3. Klinicky významná arytmie, nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání (II. nebo IV. třída New York Heart Association) nebo akutní infarkt myokardu;
   4. Nekontrolovaný diabetes nebo špatná kompliance s hypoglykemickými látkami (jak je definováno: HbA1c >7 %);
   5. Přítomnost chronicky nezhojených ran nebo vředů;
   6. Jiná chronická onemocnění, která by podle názoru zkoušejícího mohla ohrozit bezpečnost pacienta nebo integritu studie.
3. Špatně kontrolovaný pleurální výpotek nebo perikardiální výpotek (s klinickými příznaky, kolísavým nebo opakovaným odtokem výpotku, perorálními diuretiky atd.) existovaly ve screeningovém období. Během screeningového období se vyskytuje ascites, který lze detekovat fyzikálním vyšetřením, nebo klinické příznaky způsobené ascitem, nebo je vyžadována speciální léčba, jako je opakovaná drenáž, intraperitoneální perfuze léků atd. (přítomnost malého množství ascitu, který může být detekován pouze zobrazovacím vyšetřením.
4. Metastázy nebo postižení CNS (s výjimkou subjektů se stabilními symptomy a bez recidivy během 2 let, u nichž je pravděpodobné, že získají prospěch ze studie stanovené zkoušejícím).
5. Jaterní encefalopatie v anamnéze (platí pouze pro subjekty s hepatocelulárním karcinomem).
6. Jakákoli souběžná malignita jiná než bazaliom nebo karcinom in situ děložního čípku. (Můžou se zúčastnit jedinci s předchozím maligním onemocněním, ale bez známek onemocnění po dobu ≥ 5 let).
7. Ženy, které jsou těhotné, kojící nebo plánují otěhotnět během své účasti v této studii.

8. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou. Následující výjimky z tohoto kritéria:

   1. Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce), NEBO
   2. systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu, NEBO
   3. steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření).
9. Nelze spolknout tabulky ATG-008.
10. Velká operace byla provedena do 28 dnů před screeningem.
11. měl protinádorovou terapii (včetně radioterapie a intervenční terapie atd.), systémovou chemoterapii, hormonální regulační terapii (jako je tamoxifen), terapii tradiční čínské medicíny s protinádorovými indikacemi nebo klinicky zkoušené léky a zdravotnické prostředky během 28 dnů před promítání.
12. Primární imunodeficience nebo alogenní transplantace v anamnéze.
13. Infekce virem lidské imunodeficience (HIV) a/nebo syndrom získané imunodeficience v anamnéze.
14. Aktivní hepatitida B (aktivní HBsAg), aktivní infekce virem hepatitidy C (HCV), definovaná jako pozitivní test na protilátky HCV následovaný pozitivním testem HCV RNA při screeningu.
15. Intersticiální plicní onemocnění v anamnéze.
16. Příjem živých atenuovaných vakcín do 30 dnů před screeningem. Subjekty, pokud jsou zařazeny, by neměly během studie dostávat živé nebo živé atenuované vakcíny.
17. Užívání/konzumace léků nebo potravin, o kterých je známo, že mají silné inhibiční účinky na CYP3A4 během 2 týdnů před screeningem, včetně mimo jiné atazanaviru, klarithromycinu, indinaviru, itrakonazolu, ketokonazolu, nefazodonu, nelfinaviru, ritonaviru, saquinaviru, telithromycinu, octa oleandomycinu, vorikonazol, grapefruit a grapefruitová šťáva.
18. Užívání léků, o kterých je známo, že mají silnou indukci CYP3A4 během 2 týdnů před screeningem, včetně mimo jiné karbamazepinu, fenobarbitalu, fenytoinu, rifabutinu, rifampicinu a třezalky tečkované.
19. Použití léků jako substrátů CYP3A4 (s indexem léčby stenózy) během 2 týdnů před screeningem, včetně, ale bez omezení, dihydroergodeminu, ergodeminu, pimozidu, astimidazolu, cisapridu a terfenadinu.
20. Léčba inhibitorem mTOR（TORC1 a/neboTORC2）, včetně, ale bez omezení, sirolimu, temsirolimu, everolimu a dalších experimentálních nebo schválených inhibitorů mTOR/PI3K/AKT.
21. Subjektem je zkoušející, dílčí zkoušející nebo kdokoli přímo zapojený do provádění studie.
22. Zkoušející se domnívá, že komplikace nebo jiné stavy subjektu mohou ovlivnit soulad s protokolem nebo způsobit, že subjekt nebude vhodný pro účast ve studii.