Uno studio sulla valutazione della sicurezza e dell'efficacia dell'ATG-008 per i tumori solidi avanzati (BUNCH)

Criterio di inclusione:

1. In grado di comprendere e fornire il consenso informato.
2. Maschi o femmine di età pari o superiore a 18 anni
3. Avere tumori solidi istologicamente misurabili o valutabili avanzati (sistemici o localmente progressivi) o metastatici o la malattia localmente avanzata non è suscettibile di terapia locale, che hanno fallito o sono intolleranti alla terapia standard o per i quali non è disponibile alcuna terapia standard . (Per i soggetti con carcinoma epatocellulare, la diagnosi deve essere supportata dalla tomografia computerizzata dinamica [TC]/risonanza magnetica, se la conferma patologica non è ottenibile) e accettare di fornire i tessuti tumorali (entro 24 mesi) per l'analisi genomica (per i soggetti che può fornire i primi rapporti NGS [Il rapporto era basato su tessuti tumorali entro 12 mesi prima del test del soggetto] entro 12 mesi prima dello screening e presenta variazioni del gene bersaglio, si raccomanda di fornire i loro campioni di tessuto tumorale al centro laboratorio per il test, ma i risultati del test non influenzeranno la valutazione di inclusione/esclusione dei soggetti).

4. Ospitare con le seguenti alterazioni genetiche specifiche:

   1. Mutazioni NFE2L2
   2. Mutazioni STK11
   3. Amplificazioni RICTOR
   4. Altre alterazioni genetiche possono essere iscritte dopo discussione con il monitor medico dello Sponsor
5. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-1.
6. Un'aspettativa di vita superiore a 3 mesi secondo il parere dello sperimentatore.
7. Adeguate funzioni ematologiche, come definite da: conta assoluta dei neutrofili ≥ 1500/mm3; un livello di emoglobina ≥ 9 g/dL; una conta piastrinica ≥ 100.000/mm3.
8. Adeguata funzionalità epatica definita da: un livello di bilirubina totale ≤ 1,5 × del limite superiore della norma (ULN); livelli di aspartato transaminasi e alanina transaminasi ≤ 2,5 × ULN (AST e ALT ≤5 × ULN per soggetti con metastasi epatiche).
9. Adeguata funzionalità renale, come definita dalla clearance della creatinina ≥ 50 ml/minuto (come calcolato dalla formula di Cockcroft-Gault).
10. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo all'ingresso in questo studio e devono essere disposte a utilizzare un controllo delle nascite altamente efficace al momento dell'arruolamento, durante la fase di trattamento e per 180 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Una donna è considerata potenzialmente fertile dopo il menarca e fino a quando non diventa postmenopausa (nessun periodo mestruale per un minimo di 12 mesi) a meno che non sia permanentemente sterile (sottoposta a isterectomia, salpingectomia bilaterale o ovariectomia bilaterale).
11. Se maschio, deve essere chirurgicamente sterile o disposto a utilizzare un controllo delle nascite altamente efficace al momento dell'arruolamento, durante la fase di trattamento e per 180 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
12. Punteggio Child-pugh di A o B7 (solo per soggetti con carcinoma epatocellulare).

Criteri di esclusione:

1. Fatta eccezione per la perdita dell'udito e la perdita dei capelli, tutta la tossicità della precedente terapia antitumorale non è stata recuperata a ≤ Grado 1 (secondo il National Cancer Institute-Common Terminology Criteria Adverse Events [NCI-CTCAE], versione 5.0).

2. Condizioni mediche concomitanti instabili o incontrollate, tra cui:

   1. Infezioni sistemiche attive;
   2. Ipertensione scarsamente controllata (pressione arteriosa sistolica ≥ 150 mmHg o pressione arteriosa diastolica ≥ 100 mmHg) o scarsa compliance con agenti antipertensivi;
   3. Aritmia clinicamente significativa, angina pectoris instabile, insufficienza cardiaca congestizia (classe II o IV della New York Heart Association) o infarto miocardico acuto;
   4. Diabete non controllato o scarsa compliance con agenti ipoglicemizzanti (come definito: HbA1c >7%);
   5. La presenza di ferite o ulcere cronicamente non cicatrizzate;
   6. Altre malattie croniche che, a parere dello sperimentatore, potrebbero compromettere la sicurezza del paziente o l'integrità dello studio.
3. Durante il periodo di screening esisteva versamento pleurico o versamento pericardico scarsamente controllato (con sintomi clinici, drenaggio fluttuante o ripetuto del versamento, diuretici orali, ecc.). Durante il periodo di screening, ci sono ascite che possono essere rilevate all'esame fisico, o sintomi clinici causati da ascite, o è richiesto un trattamento speciale, come drenaggio ripetuto, perfusione intraperitoneale di farmaci, ecc. (la presenza di una piccola quantità di ascite che può essere rilevato solo mediante esame di imaging può essere preso in considerazione per l'arruolamento).
4. Metastasi o coinvolgimento del sistema nervoso centrale (eccetto per i soggetti con sintomi stabili e nessuna recidiva entro 2 anni ed è probabile che ottengano benefici dallo studio determinato dallo sperimentatore).
5. Storia di encefalopatia epatica (applicabile solo a soggetti con carcinoma epatocellulare).
6. Qualsiasi tumore maligno concomitante diverso dal carcinoma a cellule basali o dal carcinoma in situ della cervice. (Possono partecipare soggetti con un precedente tumore maligno ma senza evidenza di malattia da ≥ 5 anni).
7. Donne in gravidanza, in allattamento o che intendono iniziare una gravidanza durante la loro partecipazione a questo studio.

8. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressivi entro 14 giorni prima della prima dose. Fanno eccezione a questo criterio:

   1. Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (p. es., iniezione intra-articolare), OPPURE
   2. corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o equivalente, OPPURE
   3. steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (p. es., premedicazione con TAC).
9. Impossibile ingoiare i tavoli ATG-008.
10. La chirurgia maggiore è stata eseguita entro 28 giorni prima dello screening.
11. Ha avuto una terapia antitumorale (incluse radioterapia e terapia interventistica, ecc.), chemioterapia sistemica, terapia di regolazione ormonale (come il tamoxifene), terapia della medicina tradizionale cinese con indicazioni antitumorali o farmaci sperimentali clinici e dispositivi medici nei 28 giorni precedenti selezione.
12. Storia di immunodeficienza primaria o trapianto allogenico.
13. Storia di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) e/o sindrome da immunodeficienza acquisita.
14. Epatite attiva B (HBsAg attivo), infezione attiva da virus dell'epatite C (HCV), definita come avente un test anticorpale HCV positivo seguito da un test RNA HCV positivo allo Screening.
15. Storia di malattia polmonare interstiziale.
16. Ricezione di vaccini vivi attenuati entro 30 giorni prima dello screening. I soggetti, se arruolati, non devono ricevere vaccini vivi o vivi attenuati durante lo studio.
17. Uso/consumo di farmaci o alimenti noti per avere potenti effetti inibitori del CYP3A4 entro 2 settimane prima dello screening, inclusi ma non limitati a, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, aceto oleandomicina, voriconazolo, pompelmo e succo di pompelmo.
18. Uso di farmaci noti per avere una forte induzione del CYP3A4 entro 2 settimane prima dello screening, inclusi ma non limitati a carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifabutina, rifampicina ed erba di San Giovanni.
19. Uso di farmaci come substrati del CYP3A4 (con indice di trattamento della stenosi) entro 2 settimane prima dello screening, inclusi ma non limitati a diidroergodemina, ergodemina, pimozide, astimidazolo, cisapride e terfenadina.
20. Trattamento con inibitori mTOR（TORC1 e/oTORC2）, inclusi ma non limitati a sirolimus, temsirolimus, everolimus e altri inibitori mTOR/PI3K/AKT sperimentali o approvati.
21. Il soggetto è il ricercatore, il sub-ricercatore o chiunque sia direttamente coinvolto nella conduzione dello studio.
22. Lo sperimentatore ritiene che complicazioni o altre condizioni del soggetto possano influenzare la conformità al protocollo o rendere il soggetto non idoneo a partecipare allo studio.