ONC206 para el tratamiento de gliomas difusos de línea media recurrentes o recién diagnosticados y otros tumores malignos recurrentes del SNC (PNOC 023) (PNOC023)

Criterios de inclusión:

• BRAZO A: Niños y adultos jóvenes con DMG (2-21 años de edad) que completaron al menos una línea de terapia previa. El tratamiento previo debe haber incluido radioterapia focal y los pacientes deben estar dentro de las 4 a 14 semanas posteriores a la finalización de la radioterapia y no tener evidencia de progresión de la enfermedad.
• BRAZO A: La confirmación del tejido tumoral de DMG es obligatoria y la patología debe ser consistente con un DMG que incluye el mutante DMG H3K27M y los gliomas de tipo salvaje H3 de grado III y IV de la Organización Mundial de la Salud (OMS). Los astrocitomas difusos de grado II de la OMS u otros gliomas de bajo grado sin mutación H3K27M no son elegibles
• BRAZO A: Los participantes deben haberse recuperado de todos los efectos secundarios agudos de la terapia anterior. Desde el inicio proyectado del tratamiento programado del estudio, deben haber transcurrido los siguientes períodos de tiempo: 5 semividas de cualquier agente en investigación, 4 semanas de terapia citotóxica (excepto 23 días para temozolomida y 6 semanas de nitrosoureas), 4 semanas de anticuerpos y debe haber pasado al menos 7 días desde la finalización de la terapia con un agente biológico o de molécula pequeña. Para cualquier agente biológico o de molécula pequeña con eventos adversos conocidos que puedan ocurrir más allá de los 7 días después de la administración, el período previo a la inscripción debe ser más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren los eventos adversos (estos deben discutirse con el equipo del estudio)
• ARM B: Los niños y adultos jóvenes recién diagnosticados (de 2 a 21 años de edad) con un diagnóstico de DMG son elegibles, incluidos los DMG de la médula espinal
• BRAZO B: La confirmación de tejido tumoral de DMG es obligatoria y la patología debe ser consistente con un DMG que incluye el mutante DMG H3K27M y los gliomas de tipo salvaje H3 de grados III y IV de la OMS. Los astrocitomas difusos de grado II de la OMS u otros gliomas de bajo grado sin mutación H3K27M no son elegibles
• BRAZO C: niños y adultos jóvenes con DMG (de 2 a 21 años de edad) que tienen evidencia de una primera progresión pero que no han sido tratados para esta progresión y se les recomienda volver a irradiar
• BRAZO C: los pacientes deben haber recibido radioterapia focal previa como parte de su terapia inicial y deben estar al menos 6 meses desde la radioterapia previa. Si el tiempo es inferior a 6 meses desde la radiación focal previa, estos pacientes deben ser discutidos con los presidentes del estudio.
• ARM C: la confirmación del tejido tumoral de DMG es obligatoria y la patología debe ser compatible con un DMG que incluye el mutante DMG H3K27M y los gliomas de tipo salvaje H3 de grado III y IV de la OMS. Los astrocitomas difusos de grado II de la OMS u otros gliomas de bajo grado sin mutación H3K27M no son elegibles
• ARM C: los participantes deben haberse recuperado de todos los efectos secundarios agudos de la terapia anterior
• BRAZO C: Desde el inicio proyectado del tratamiento del estudio programado, deben haber transcurrido los siguientes períodos de tiempo: 5 semividas de cualquier agente en investigación, 4 semanas desde la terapia citotóxica (excepto 23 días para temozolomida y 6 semanas para nitrosoureas), 4 semanas desde anticuerpos y debe haber pasado al menos 7 días desde la finalización de la terapia con un agente biológico o de molécula pequeña. Para cualquier agente biológico o de molécula pequeña con eventos adversos conocidos que puedan ocurrir más allá de los 7 días después de la administración, el período previo a la inscripción debe ser más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren los eventos adversos (estos deben discutirse con el equipo del estudio)
• BRAZO D: Niños y adultos jóvenes con tumores malignos primarios del SNC recurrentes (2 a 21 años de edad) que tienen evidencia de progresión pero que no han sido tratados para esta progresión
• ARM D: la confirmación del tejido tumoral es obligatoria y la patología debe ser compatible con un tumor maligno primario del SNC recurrente (se permite el diagnóstico de ependimoma recurrente)
• ARM D: los participantes deben haberse recuperado de todos los efectos secundarios agudos de la terapia anterior
• BRAZO D: Desde el inicio proyectado del tratamiento del estudio programado, deben haber transcurrido los siguientes períodos de tiempo: 5 semividas de cualquier agente en investigación, 4 semanas de terapia citotóxica (excepto 23 días para temozolomida y 6 semanas de nitrosoureas), 4 semanas de anticuerpos y debe haber pasado al menos 7 días desde la finalización de la terapia con un agente biológico o de molécula pequeña. Para cualquier agente biológico o de molécula pequeña con eventos adversos conocidos que puedan ocurrir más allá de los 7 días después de la administración, el período previo a la inscripción debe ser más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren los eventos adversos (estos deben discutirse con el equipo del estudio)
• ARM D: los participantes que reciben dexametasona deben estar en una dosis estable o decreciente durante al menos 3 días antes de la exploración de imágenes por resonancia magnética (IRM) de referencia
• VALIDACIÓN DE OBJETIVO: Los niños y adultos recién diagnosticados (de 2 años de edad en adelante) con imágenes consistentes con un DMG son elegibles
• VALIDACIÓN DEL OBJETIVO: Niños y adultos jóvenes con tumores malignos primarios del SNC recurrentes, incluido DMG recurrente, (a partir de los 2 años de edad) que tienen evidencia de progresión pero que no han recibido tratamiento para esta progresión
• VALIDACIÓN DEL OBJETIVO: los participantes deben someterse a una extracción de tejido tumoral como parte de su estándar de atención
• Los participantes que reciben esteroides deben estar en una dosis estable o decreciente durante al menos 3 días antes de la resonancia magnética de referencia
• Recuento absoluto de neutrófilos periféricos (RAN) >= neutrófilos 1,0 g/l
• Recuento de plaquetas >= 100 x 10^9/L (independiente de transfusiones, definido como no recibir transfusiones de plaquetas durante al menos 7 días antes de la inscripción)
• Aclaramiento de creatinina o tasa de filtración glomerular (TFG) de radioisótopos >= 90 ml/min/1,73 m^2 o una creatinina sérica basada en la edad/género igual al límite superior de lo normal
• Bilirrubina (suma de conjugada + no conjugada) =< 1,5 x límite superior normal (LSN) para la edad
• Transaminasa glutámico pirúvica sérica (SGPT) (alanina aminotransferasa (ALT)) = < 2 x LSN
• Los pacientes con trastorno convulsivo pueden inscribirse si el trastorno convulsivo está bien controlado.
• Se desconocen los efectos de ONC206 en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados. Los métodos adecuados incluyen: métodos anticonceptivos hormonales o de barrera; o abstinencia antes del ingreso al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio y durante la duración de la participación en el estudio.
• Karnofsky >= 50 para participantes > 16 años y Lansky >= 50 para participantes =< 16 años. Los participantes que no puedan caminar debido a la parálisis, pero que estén en una silla de ruedas, se considerarán ambulatorios a efectos de evaluar la puntuación de rendimiento.
• Los sujetos deben estar dispuestos a proporcionar muestras de tejido congeladas e incrustadas fijadas en formalina (FFPE) de archivo para estudios de biomarcadores, si están disponibles
• Un padre/tutor legal o participante debe ser capaz de comprender y estar dispuesto a firmar un documento de consentimiento informado y asentimiento por escrito, según corresponda.

Criterio de exclusión:

• Los participantes que actualmente están recibiendo otro fármaco en investigación no son elegibles
• Los participantes que actualmente reciben otros agentes contra el cáncer no son elegibles
• Los participantes con un trastorno conocido que afecta su sistema inmunitario, como el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o la hepatitis B o C, o un trastorno autoinmune que requiera terapia sistémica citotóxica o inmunosupresora, no son elegibles. Nota: Los participantes que actualmente usan esteroides inhalados, intranasales, oculares, tópicos u otros esteroides no orales o no intravenosos (IV) no están necesariamente excluidos del estudio, pero deben discutirse con el presidente del estudio.
• Participantes con infección no controlada
• Las participantes femeninas en edad fértil no deben estar embarazadas ni amamantando. Las participantes femeninas en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa antes del inicio de la terapia.
• Consumo activo de drogas ilícitas o diagnóstico de alcoholismo
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a ONC206
• Incapacidad para seguir los procedimientos del estudio, p. debido a problemas de lenguaje, trastornos psicológicos, demencia, etc. del participante o familia
• Cualquier participante con enfermedades que puedan afectar la absorción de ONC206
• Cualquier participante con inhibidores o inductores potentes de CYP3A4, 2D6, 1A2, 2C9 y 2C19 al menos 14 días antes y durante el estudio