ONC206 для лечения недавно диагностированных или рецидивирующих диффузных глиом средней линии и других рецидивирующих злокачественных опухолей ЦНС (PNOC 023) (PNOC023)

Критерии включения:

• ARM A: дети и молодые люди с ДМГ (в возрасте от 2 до 21 года), которые прошли по крайней мере одну линию предшествующей терапии. Предшествующее лечение должно включать фокальную лучевую терапию, и пациенты должны быть в течение 4-14 недель после завершения лучевой терапии и не иметь признаков прогрессирования заболевания.
• ARM A: подтверждение DMG в опухолевой ткани является обязательным, а патология должна соответствовать DMG, включая мутант DMG H3K27M и глиомы III и IV степени H3 дикого типа Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). Диффузные астроцитомы II степени по ВОЗ или другие глиомы низкой степени злокачественности без мутации H3K27M не подходят.
• ARM A: участники должны оправиться от всех острых побочных эффектов предыдущей терапии. С предполагаемого начала запланированного исследуемого лечения должны пройти следующие периоды времени: 5 периодов полувыведения от любого исследуемого агента, 4 недели от цитотоксической терапии (за исключением 23 дней для темозоломида и 6 недель от нитрозомочевины), 4 недели от антител и должны должно быть не менее 7 дней после завершения терапии биологическим или низкомолекулярным агентом. Для любого биологического или низкомолекулярного агента с известными нежелательными явлениями, которые могут возникнуть в течение 7 дней после введения, период до включения в исследование должен превышать время, в течение которого известно, что нежелательные явления происходят (это следует обсудить с исследовательской группой).
• ARM B: Дети с впервые диагностированным диагнозом и молодые люди (в возрасте от 2 до 21 года) с диагнозом DMG имеют право на участие, включая DMG спинного мозга.
• ARM B: подтверждение DMG в опухолевой ткани является обязательным, а патология должна соответствовать DMG, включая мутант DMG H3K27M и глиомы H3 дикого типа III и IV степени ВОЗ. Диффузные астроцитомы II степени по ВОЗ или другие глиомы низкой степени злокачественности без мутации H3K27M не подходят.
• ARM C: Дети и молодые люди с DMG (возраст 2–21 год), у которых есть признаки первого прогрессирования, но они не лечились от этого прогрессирования и которым рекомендовано повторное облучение.
• ARM C: пациенты должны пройти предшествующую фокальную лучевую терапию как часть их начальной терапии, и должно пройти не менее 6 месяцев после предшествующей лучевой терапии. Если с момента предыдущего очагового облучения прошло менее 6 месяцев, таких пациентов необходимо обсудить с председателем(ями) исследования.
• ARM C: подтверждение DMG в опухолевой ткани является обязательным, а патология должна соответствовать DMG, включая мутант DMG H3K27M и глиомы H3 дикого типа степени III и IV по ВОЗ. Диффузные астроцитомы II степени по ВОЗ или другие глиомы низкой степени злокачественности без мутации H3K27M не подходят.
• ARM C: участники должны оправиться от всех острых побочных эффектов предыдущей терапии.
• ARM C: С предполагаемого начала запланированного исследуемого лечения должны пройти следующие периоды времени: 5 периодов полувыведения от любого исследуемого агента, 4 недели от цитотоксической терапии (за исключением 23 дней для темозоломида и 6 недель для нитрозомочевины), 4 недели от антител и должно быть не менее 7 дней после завершения терапии биологическим или низкомолекулярным агентом. Для любого биологического или низкомолекулярного агента с известными нежелательными явлениями, которые могут возникнуть в течение 7 дней после введения, период до включения в исследование должен превышать время, в течение которого известно, что нежелательные явления происходят (это следует обсудить с исследовательской группой).
• ARM D: Дети и молодые люди с рецидивирующими первичными злокачественными опухолями ЦНС (в возрасте от 2 до 21 года), у которых есть признаки прогрессирования, но которые не лечились от этого прогрессирования.
• ARM D: подтверждение опухолевой ткани является обязательным, а патология должна соответствовать рецидивирующей первичной злокачественной опухоли ЦНС (допускается диагноз рецидивирующей эпендимомы)
• ARM D: участники должны оправиться от всех острых побочных эффектов предыдущей терапии.
• ARM D: С предполагаемого начала запланированного исследуемого лечения должны пройти следующие периоды времени: 5 периодов полувыведения от любого исследуемого агента, 4 недели от цитотоксической терапии (за исключением 23 дней для темозоломида и 6 недель для нитрозомочевины), 4 недели от антител и должно быть не менее 7 дней после завершения терапии биологическим или низкомолекулярным агентом. Для любого биологического или низкомолекулярного агента с известными нежелательными явлениями, которые могут возникнуть в течение 7 дней после введения, период до включения в исследование должен превышать время, в течение которого известно, что нежелательные явления происходят (это следует обсудить с исследовательской группой).
• ARM D: участники, получающие дексаметазон, должны принимать стабильную или уменьшающуюся дозу в течение как минимум 3 дней до базового магнитно-резонансного сканирования (МРТ).
• ЦЕЛЕВАЯ ВАЛИДАЦИЯ: Дети и взрослые с недавно диагностированным диагнозом (в возрасте 2 лет и старше) с визуализацией, соответствующей DMG, имеют право на участие.
• ЦЕЛЕВАЯ ВАЛИДАЦИЯ: Дети и молодые люди с рецидивирующими первичными злокачественными опухолями ЦНС, включая рецидивирующий DMG, (2 года и старше), у которых есть признаки прогрессирования, но которые не лечились от этого прогрессирования.
• ЦЕЛЕВАЯ ВАЛИДАЦИЯ: участники должны пройти сбор опухолевой ткани в рамках стандарта лечения.
• Участники, получающие стероиды, должны принимать стабильную или снижающуюся дозу в течение как минимум 3 дней до исходного МРТ.
• Периферическое абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= нейтрофилов 1,0 г/л
• Количество тромбоцитов >= 100 x 10^9/л (независимо от переливания крови, определяется как отсутствие переливаний тромбоцитов в течение как минимум 7 дней до включения в исследование)
• Клиренс креатинина или скорость радиоизотопной клубочковой фильтрации (СКФ) >= 90 мл/мин/1,73 m^2 или креатинин сыворотки в зависимости от возраста/пола, равный верхней границе нормы
• Билирубин (сумма конъюгированного + неконъюгированного) = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) для возраста
• Сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза (SGPT) (аланинаминотрансфераза (ALT)) = < 2 x ULN
• Пациенты с судорожным расстройством могут быть включены в исследование, если судорожное расстройство хорошо контролируется.
• Воздействие ONC206 на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться на использование адекватной контрацепции. К адекватным методам относятся: гормональный или барьерный метод контрацепции; или воздержание до включения в исследование и на время участия в исследовании. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования и на время участия в исследовании.
• Карновски >= 50 для участников > 16 лет и Лански >= 50 для участников = < 16 лет. Участники, которые не могут ходить из-за паралича, но передвигаются в инвалидной коляске, будут считаться амбулаторными для целей оценки результатов.
• Субъекты должны быть готовы предоставить архивные фиксированные формалином встроенные (FFPE) и замороженные образцы тканей для исследований биомаркеров, если таковые имеются.
• Законный родитель/опекун или участник должен быть в состоянии понять и быть готовым подписать письменное информированное согласие и согласие, в зависимости от обстоятельств.

Критерий исключения:

• Участники, которые в настоящее время получают другой исследуемый препарат, не имеют права
• Участники, которые в настоящее время получают другие противораковые средства, не имеют права
• Участники с известным заболеванием, которое влияет на их иммунную систему, таким как вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или гепатит B или C, или аутоиммунное заболевание, требующее системной цитотоксической или иммуносупрессивной терапии, не имеют права. Примечание. Участники, которые в настоящее время используют ингаляционные, интраназальные, глазные, местные или другие непероральные или невнутривенные (в/в) стероиды, не обязательно исключаются из исследования, но их необходимо обсудить с руководителем исследования.
• Участники с неконтролируемой инфекцией
• Участницы женского пола детородного возраста не должны быть беременными или кормящими грудью. Женщины-участницы детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче до начала терапии.
• Активное употребление запрещенных наркотиков или диагноз алкоголизма
• История аллергических реакций, связанных с соединениями, аналогичными химическому или биологическому составу ONC206.
• Неспособность следовать процедурам исследования, т.е. из-за языковых проблем, психологических расстройств, слабоумия и т. д. участника или семьи
• Любые участники с заболеваниями, которые могут повлиять на усвоение ONC206.
• Любые участники, принимавшие сильные ингибиторы или индукторы CYP3A4, 2D6, 1A2, 2C9 и 2C19 по крайней мере за 14 дней до и на протяжении всего исследования.