Estudio de ON 123300 en pacientes con cáncer avanzado

Criterios de inclusión:

1. ≥ 18 años de edad al momento de firmar el formulario de consentimiento informado (ICF);

2. Evidencia histológica o citológica de cáncer avanzado y/o metastásico,

   1. Para cohortes de aumento de dosis, pacientes con enfermedad medible o no medible;
   2. Para la cohorte de expansión RP2D, pacientes con enfermedad medible;
3. Los pacientes deben haber recibido y fallado al menos un tratamiento aprobado anteriormente, o no tener opciones terapéuticas disponibles según lo considere apropiado su médico tratante;
4. Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de < 2;
5. Esperanza de vida > 3 meses;
6. Los pacientes deben poder tragar las cápsulas orales;
7. Las mujeres en edad fértil deben tener un examen de suero negativo para el embarazo dentro de los 14 días anteriores al examen. Las mujeres y los hombres en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos altamente efectivos antes de ingresar y durante el estudio, hasta 12 semanas después de la última dosis de ON 123300.
8. Los pacientes deben comprender y firmar voluntariamente un ICF antes de que se lleve a cabo cualquier evaluación/procedimiento relacionado con el estudio;
9. Los pacientes deben tener la capacidad de comprender la naturaleza del estudio y cualquier peligro de participar en el estudio y comunicarse satisfactoriamente con el investigador para participar en el estudio.
10. Los pacientes deben estar dispuestos y ser capaces de adherirse y cumplir con los requisitos de todo el estudio, incluido el programa de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo;

11. Tener una función adecuada de los órganos, que incluye:

    a. Hematológico: i. recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,0 ​​× 109/litro (L) ii. plaquetas ≥100 × 109/L, y iii. hemoglobina ≥8 g/decilitro (dL). b. hepático: i. Bilirrubina total ≤1,5 ​​veces el límite superior de la normalidad (LSN) y ii. alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤3,0 veces ULN (o ALT y AST ≤5 veces ULN si hay metástasis hepáticas).

    C. Renales: I. Creatinina sérica ≤1,5 ​​veces ULN. o aclaramiento de creatinina estimado (calculado según la práctica institucional habitual) superior a 50 ml/min.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes que tengan cualquier condición médica significativa, anormalidad de laboratorio o enfermedad psiquiátrica que impida que el paciente participe en el estudio o represente un riesgo inaceptable para el paciente;

2. Pacientes con riesgo de Torsades de pointes (TdP):

   1. Que tienen una marcada prolongación inicial del intervalo QT/QTc (p. ej., demostración repetida de un intervalo QTc >480 milisegundos (ms) (CTCAE grado 1) utilizando la fórmula de corrección QT de Fredericia, o
   2. que tienen antecedentes de factores de riesgo adicionales para TdP (p. ej., insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, antecedentes familiares de síndrome de QT largo), o
   3. que actualmente están tomando medicamentos que prolongan el intervalo QT/QTc;
3. Pacientes con diagnóstico de neoplasias hematológicas excepto linfoma no Hodgkin;
4. Haber recibido recientemente quimioterapia, terapia hormonal, otro tratamiento dirigido contra el cáncer o terapia de investigación dentro de los 14 días de la primera dosis planificada;
5. Pacientes que toman actualmente o dentro de las 5 semividas de tomar inductores e inhibidores potentes de CYP2C8 y CYP3A4;
6. Antecedentes de reacción alérgica atribuida a compuestos de composición/estructura química o biológica similar a ON 123300 (p. inhibidores anteriores de CDK4/6);
7. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, hemorragia, insuficiencia cardíaca congestiva, angina inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar dependiente de oxígeno, enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitan la participación en el cumplimiento de los procedimientos y requisitos del estudio;
8. Pacientes con antecedentes recientes de eventos tromboembólicos venosos, definidos como eventos que ocurren ≤ 6 meses antes de la selección y que también están actualmente en tratamiento;
9. Pacientes con diarrea basal de Grado ≥ 2;
10. Pacientes con hipercalcemia de grado ≥ 3 (calcio sérico corregido > 12,5 mg/dl);
11. Madres embarazadas o lactantes;
12. Haber tenido una cirugía mayor dentro de los 14 días anteriores a la selección para permitir la cicatrización posoperatoria de la herida quirúrgica y el sitio(s).
13. Haber recibido vacunas vivas atenuadas recientes (dentro de los 28 días anteriores a la selección).
14. Tiene una infección activa bacteriana, fúngica o viral detectable (p. Virus de la Inmunodeficiencia Humana o Hepatitis B o Hepatitis C).