Estudio multicéntrico de fase 2 de envafolimab en cánceres de las vías biliares

Criterios de inclusión:

1. Ser ≥ 18 años de edad;
2. Los sujetos deben tener un diagnóstico histopatológico o citológico de cáncer de vesícula biliar (GBC) o colangiocarcinoma (CCA) localmente avanzado o metastásico;
3. Se pueden inscribir sujetos que no hayan recibido tratamiento sistémico previo para la enfermedad avanzada o que hayan recibido quimioterapia adyuvante o neoadyuvante en un régimen y hayan recaído > 6 meses después del final de la quimioterapia;
4. Calificación de función hepática Child-Pugh: clase A (5-6 puntos) y mejor clase B (7 puntos) (ver Apéndice 3);
5. Puntuación ECOG PS 0 o 1 (ver Apéndice 1);
6. Supervivencia esperada ≥ 12 semanas;
7. Sujetos con al menos una lesión medible (criterios RECIST 1.1, ver Apéndice 2);
8. El sujeto debe tener funciones adecuadas de órganos principales y médula ósea (sin transfusión de sangre y sin uso de factor de crecimiento hematopoyético dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio):

1) Hematología: neutrófilos ≥ 1,5 × 109/L, plaquetas ≥ 100 × 109/L y hemoglobina ≥ 90 g/L; 2) Razón internacional normalizada (INR) ≤ 1,5 × límite superior de la normalidad (ULN) y tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) ≤ 1,5 × ULN; 3) Función hepática: bilirrubina total en suero ≤ 1,5 × ULN o bilirrubina directa ≤ ULN para sujetos con niveles de bilirrubina total > 1,5 ULN; Aspartato aminotransferasa (AST [SGOT]) y alanina aminotransferasa (ALT [SGPT]) ≤ 2,5 × ULN O ≤ 5 × ULN para sujetos con metástasis hepáticas; 4) Función renal: creatinina sérica ≤ 1,5 x ULN y aclaramiento de creatinina (CCr) > 60 ml/min (evaluada con la fórmula de Cockcroft-Gault, ver Apéndice 6); 5) Función cardíaca normal con fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50% por ecocardiografía bidimensional.

9. Los sujetos deben comprender completamente el estudio, participar voluntariamente y firmar el formulario de consentimiento informado (ICF).

Criterio de exclusión:

1. Ha participado en otros ensayos clínicos de otros medicamentos o dispositivos en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento con el producto en investigación (se permite la radioterapia paliativa para metástasis óseas completada al menos 2 semanas antes del tratamiento con el producto en investigación);
2. El investigador evalúa las metástasis hepáticas como el 50 % o más del volumen hepático total;
3. Tiene ascitis que requiere drenaje o tratamiento con diuréticos, o derrame pleural o pericárdico que requiere drenaje y/o asociado con síntomas de taquipnea dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento con el producto en investigación;
4. Tiene obstrucción biliar con intervención clínica que no se ha resuelto o requiere terapia antiinfecciosa según lo juzgado por el investigador 14 días antes de la primera dosis del tratamiento con el producto en investigación;
5. Tiene un trasplante de hígado previo;
6. Tiene metástasis cerebrales activas conocidas o compresión de la médula espinal; los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden inscribirse si su condición clínica es estable y la evidencia radiográfica no muestra progresión de la enfermedad dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del tratamiento con el producto en investigación, y si no se requiere terapia con corticosteroides dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis de tratamiento de productos en investigación;
7. Tiene un tumor maligno adicional conocido en los últimos 5 años (excepto carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel, o carcinoma de cuello uterino, mama y otros carcinomas in situ después de una cirugía radical);
8. Ha recibido procedimientos quirúrgicos mayores (excepto biopsia) o cicatrización incompleta de la herida quirúrgica dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento con el producto en investigación;
9. Tiene alguna toxicidad no resuelta (CTCAE Grado ≥ 2) de una terapia antitumoral previa, excepto alopecia o neuropatía periférica de Grado 2 u otras anomalías de laboratorio que no son clínicamente significativas según la evaluación del investigador;
10. Tiene una enfermedad autoinmune activa o antecedentes documentados de enfermedad o síndrome autoinmune que requiere esteroides sistémicos o agentes inmunosupresores. Los sujetos con vitíligo o asma/atopia infantil resuelta serían una excepción a esta regla. Los sujetos que requieran el uso intermitente de broncodilatadores o inyecciones locales de esteroides no serán excluidos del estudio. Los sujetos con hipotiroidismo estable con reemplazo hormonal no serán excluidos del estudio;
11. Tiene antecedentes conocidos de VIH o infección bacteriana o fúngica activa que requiere tratamiento sistémico dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del producto en investigación;
12. Tiene antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial, enfermedad pulmonar intersticial inducida por fármacos, neumonitis por radiación, enfermedad pulmonar intersticial sintomática o presencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada del tórax dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento con el producto en investigación;
13. Tiene hepatitis B activa (HBsAg positivo y ADN-VHB ≥ 104 copias/mL) o hepatitis C (anticuerpo VHC positivo y resultados cuantitativos de la prueba de ARN-VHC superiores al límite inferior de detección);
14. Tiene antecedentes o evidencia actual de enfermedades cardiovasculares clínicamente significativas, que incluyen, entre otros, infarto agudo de miocardio, angina grave/inestable, accidente cerebrovascular isquémico/hemorrágico agudo, insuficiencia cardíaca congestiva (≥ Clase II de la Asociación del Corazón de Nueva York, consulte el Apéndice 4) dentro de los 6 meses antes de la inscripción; arritmias que requieren tratamiento con otros fármacos antiarrítmicos además de bloqueadores β o digoxina; repetir el intervalo QTcF > 450 milisegundos (ms) en el ECG (ver Apéndice 5); hipertensión mal controlada con tratamiento farmacológico antihipertensivo (presión arterial sistólica > 150 mmHg, presión arterial diastólica > 100 mmHg);
15. Estar recibiendo dosis terapéuticas de warfarina (se permite warfarina en dosis bajas ≤ 2 mg/día); o en tratamiento anticoagulante antiplaquetario (se permiten dosis de aspirina ≤ 300 mg/día y dosis de clopidogrel ≤ 75 mg/día);
16. Ha recibido medicamentos inmunosupresores dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del tratamiento del producto en investigación, excluyendo corticosteroides tópicos o prednisona sistémica ≤ 10 mg/día o dosis equivalentes de otros corticosteroides;
17. Ha recibido vacunas vivas dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del producto en investigación o planea recibirlas durante el estudio;
18. Tiene antecedentes de reacciones alérgicas graves a anticuerpos quiméricos o humanos o proteínas de fusión, o alergias conocidas a productos biológicos producidos con células de ovario de hámster chino o cualquier componente de envafolimab; alergia conocida o sospechada al fármaco quimioterapéutico gemcitabina/cisplatino y sus componentes;
19. Estar embarazada o amamantando;
20. Estar en edad fértil pero no dispuesta a aceptar medidas anticonceptivas eficaces;
21. Cualquier otra enfermedad, trastorno metabólico o anomalías de laboratorio, que el investigador considere que el sujeto no es adecuado para el tratamiento del producto en investigación, o afectará la interpretación de los resultados del estudio, o pondrá al sujeto en alto riesgo.