Atezolizumab en combinación con un inhibidor de múltiples cinasas para el tratamiento del cáncer de hígado irresecable, localmente avanzado o metastásico

Criterios de inclusión:

• Proporcionar consentimiento informado por escrito = < 28 días antes de la aleatorización

• Dispuesto a regresar a la institución de inscripción para el seguimiento (durante la Fase de Monitoreo Activo del estudio)

  • NOTA: Durante la Fase de Monitoreo Activo de un estudio (es decir, tratamiento activo y seguimiento clínico), los participantes deben estar dispuestos a regresar a la institución que dio su consentimiento para el seguimiento.
• Edad >= 18 años
• Carcinoma hepatocelular (HCC) confirmado por diagnóstico histológico/citológico o clínicamente según los criterios de la Asociación Estadounidense para el Estudio de Enfermedades del Hígado (AASLD) o WASL 2018
• Enfermedad localmente avanzada, metastásica y/o irresecable que no es susceptible de tratamiento curativo

• Progresó previamente con atezolizumab en combinación con bevacizumab como terapia sistémica de primera línea para la enfermedad avanzada

  • NOTA: Solo pacientes de 2da línea
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 o 1
• Niño Pugh clase A

• Estado virológico documentado de la hepatitis, confirmado mediante pruebas serológicas de detección del virus de la hepatitis B (VHB) y del virus de la hepatitis C (VHC).

  • Para sujetos con VHB activo, ácido desoxirribonucleico (ADN) del VHB < 500 UI/mL obtenidos ≤ =< 28 días antes de la aleatorización, y tratamiento anti-VHB (según el estándar de atención local; p. ej., entecavir) durante un mínimo de 14 días antes a la aleatorización y la voluntad de continuar el tratamiento durante la duración del estudio
• Al menos una lesión maligna no tratada medible según RECIST v1.1. Los sujetos que recibieron previamente terapia local (p. ej., ablación, inyección percutánea de etanol, embolización/quimioembolización transarterial) son elegibles siempre que la(s) lesión(es) objetivo no haya(n) sido tratada(s) previamente con terapia local o la(s) lesión(es) objetivo dentro del campo de la terapia local han progresado posteriormente de acuerdo con RECIST v1.1

• Consentimiento para usar tejidos tumorales de archivo, si está disponible

  • NOTA: La no disponibilidad de tejido tumoral no excluye al sujeto.
• Voluntad de proporcionar muestras de sangre obligatorias para la investigación correlativa
• Voluntad de proporcionar muestras de tejido obligatorias para la investigación correlativa para los primeros 10 pacientes por brazo (SÓLO Mayo Clinic Rochester y Mayo Clinic Arizona)
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (1500/uL) sin soporte de factor estimulante de colonias de granulocitos (obtenido =< 28 días antes de la aleatorización)
• Recuento de linfocitos >= 0,5 x 10^9/L (500/uL) (obtenido =< 28 días antes de la aleatorización)
• Recuento de plaquetas >= 75 x 10^9/L (75 000/uL) (obtenido =< 28 días antes de la aleatorización)

• Hemoglobina >= 90 g/L (9 g/dL) (obtenida =< 28 días antes de la aleatorización)

  • Los sujetos pueden ser transfundidos para cumplir con este criterio.
• Aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) y fosfatasa alcalina (ALP) = < 5 x límite superior normal (LSN) (obtenido = < 28 días antes de la aleatorización)
• Bilirrubina total =< 3 x LSN (obtenida =< 28 días antes de la aleatorización)
• Albúmina sérica >= 30 g/L (3,0 g/dL) (obtenida =< 28 días antes de la aleatorización)
• Para sujetos que no reciben anticoagulación terapéutica: índice normalizado internacional (INR) o tiempo de tromboplastina parcial (aPTT) = < 1,5 × LSN (obtenido = < 28 días antes de la aleatorización)
• Creatinina sérica =< 2 x LSN o aclaramiento de creatinina >= 30 ml/min (calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault) (obtenido =< 28 días antes de la aleatorización)

• Prueba de embarazo negativa realizada = < 14 días antes de la aleatorización, solo para mujeres en edad fértil

  • NOTA: Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
• Resolución de cualquier toxicidad aguda relacionada con el tratamiento clínicamente significativa de la terapia previa a grado = < 1 antes de la aleatorización, con la excepción de la alopecia y la neuropatía sensorial periférica.
• Los sujetos en edad fértil aceptan usar dos formas de anticoncepción médicamente aprobadas mientras toman el fármaco del estudio y durante al menos 5 meses después de la última dosis de atezolizumab o inhibidor de multicinasa. Los sujetos con parejas en edad fértil aceptan usar condones, incluso después de la vasectomía, para evitar una posible exposición de la pareja al fármaco durante el fármaco del estudio y durante los 5 meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.
• Capacidad para tomar medicamentos orales.

Criterio de exclusión:

• Diagnóstico conocido de carcinoma fibrolamelar, carcinoma sarcomatoide o colangiocarcinoma hepatocelular mixto

• Tratamiento previo con inhibidores de múltiples cinasas para enfermedad avanzada (p. ej., cabozantinib, lenvatinib, sorafenib, regorafenib)

  • NOTA: Se permite el uso de inhibidores de multicinasa como adyuvantes o como parte de terapias locorregionales siempre que la terapia se haya completado >= 6 meses antes de la aleatorización

• Cualquiera de las siguientes terapias previas:

  • Cirugía mayor =< 4 semanas antes de la aleatorización; Cirugía menor = < 7 días antes de la aleatorización (p. ej., escisión simple, extracción dental, inserción de vías centrales/Mediport). Los sujetos con complicaciones clínicamente relevantes de una cirugía previa no son elegibles
  • Cualquier agente anticancerígeno = < 2 semanas antes de la aleatorización
  • Radioterapia = < 4 semanas (1 semana para radiación paliativa para metástasis óseas y/o para el control del dolor) o tratamiento con radionúclidos (p. ej., I-131 o Y-90) = < 6 semanas antes de la aleatorización
• Tratamiento con terapia en investigación = < 28 días antes de la aleatorización
• Metástasis cerebral o leptomeníngea conocida
• Coinfección conocida de VHB y VHC. Los sujetos con antecedentes de infección por el VHC pero que son negativos para el ácido ribonucleico (ARN) del VHC mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) se considerarán no infectados por el VHC.

• Activo o antecedentes de enfermedad autoinmune o inmunodeficiencia, que incluye, entre otros, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjogren, síndrome de Guillain-Barre o esclerosis múltiple con las siguientes excepciones:

  • Los sujetos con antecedentes de hipotiroidismo relacionado con la autoinmunidad que reciben hormona tiroidea de reemplazo son elegibles para el estudio.
  • Los sujetos con diabetes mellitus tipo 1 controlada que están en un régimen de insulina son elegibles para el estudio.

  • Los sujetos con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., los sujetos con artritis psoriásica están excluidos) son elegibles para el estudio siempre que se cumplan todas las condiciones siguientes:

    • La erupción debe cubrir < 10 % de la superficie corporal
    • La enfermedad está bien controlada al inicio del estudio y solo requiere corticosteroides tópicos de baja potencia.
    • Ausencia de exacerbaciones agudas de la afección subyacente que requieran psoraleno más radiación ultravioleta A, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina o corticosteroides orales o de alta potencia en los 12 meses anteriores

• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática, o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de detección

  • NOTA: Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis)
• Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo de examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que contraindique el uso de un fármaco en investigación, pueda afectar la interpretación de los resultados o pueda hacer que el sujeto corra un alto riesgo de complicación del tratamiento.
• Tratamiento con una vacuna viva atenuada =< 4 semanas antes de la aleatorización, o anticipación de la necesidad de dicha vacuna durante el tratamiento con atezolizumab o =< 5 meses después de la última dosis de atezolizumab
• Antecedentes de reacciones anafilácticas alérgicas graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión
• Hipersensibilidad conocida a productos de células de ovario de hámster chino o a cualquier componente de la formulación de atezolizumab
• Sujetos con várices esofágicas/gástricas no tratadas o tratadas de forma incompleta con sangrado o alto riesgo de sangrado. Son elegibles los sujetos tratados con terapia endoscópica adecuada (de acuerdo con los estándares institucionales locales) sin ningún episodio de hemorragia gastrointestinal recurrente que requiera transfusión u hospitalización durante > 28 días antes de la aleatorización.
• Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferón e interleucina 2 [IL-2]) = < 4 semanas o 5 vidas medias de eliminación del fármaco (lo que sea más largo) antes de la aleatorización

• Tratamiento previo con agonistas de CD137 o terapias de bloqueo del punto de control inmunitario, incluidos los anticuerpos terapéuticos anti-CTLA-4, anti-PD-1 y anti-PD-L1

  • Nota: Se permite el tratamiento previo con atezolizumab

• Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-TNF alfa) = < 2 semanas antes de la aleatorización, o anticipación de la necesidad de medicamentos inmunosupresores sistémicos durante el tratamiento del estudio, con las siguientes excepciones:

  • Los sujetos que recibieron medicamentos inmunosupresores sistémicos de dosis baja aguda o una dosis única de pulso de medicamentos inmunosupresores sistémicos (por ejemplo, 48 horas de corticosteroides para una alergia al contraste) son elegibles para el estudio.
  • Son elegibles los sujetos que recibieron mineralocorticoides (p. ej., fludrocortisona), corticosteroides para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o asma, o corticosteroides en dosis bajas para la hipotensión ortostática o la insuficiencia suprarrenal.
• Para sujetos que van a recibir cabozantinib: Tratamiento con inductores fuertes y/o inhibidores fuertes de CYP3A4 =< 14 días antes de la aleatorización, incluyendo rifampicina (y sus análogos) o hierba de San Juan. Consulte https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers para obtener listas de inhibidores fuertes conocidos e inductores fuertes de CYP3A4
• Tuberculosis activa

• Otras enfermedades no controladas, significativas intercurrentes o recientes, incluidas, entre otras, las siguientes condiciones:

  • Trastornos cardiovasculares que incluyen:

    • Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina inestable o arritmias cardíacas graves
    • Hipertensiones no controladas definidas como presión arterial (PA) sostenida > 150 mmHg TA sistólica, o > 100 mmHg TA diastólica a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo
    • Accidente cerebrovascular (incluido el ataque isquémico transitorio), infarto de miocardio u otro evento isquémico = < 3 meses antes de la aleatorización.
    • arritmia inestable
    • Evento tromboembólico = < 3 meses antes de la aleatorización. Son elegibles los sujetos con trombosis de la vasculatura portal/hepática atribuida a una enfermedad hepática subyacente y/o un tumor hepático.
  • Infección bacteriana activa que requiere tratamiento sistémico. Los sujetos que reciben antibióticos profilácticos son elegibles.
  • Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o enfermedad conocida relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Los sujetos con VIH conocido pero sin evidencia clínica de un estado inmunocomprometido y que reciben terapia antirretroviral son elegibles
  • Trasplante alogénico previo de células madre u órganos sólidos

  • Derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis que requieren procedimientos de drenaje recurrentes (una vez al mes o con mayor frecuencia)

    • Se permiten sujetos con catéteres permanentes (p. ej., PleurX).
  • Hipercalcemia no controlada o sintomática (calcio ionizado > 1,5 mmol/L, calcio > 12 mg/dL o calcio sérico corregido > LSN)

  • Dolor relacionado con el tumor no controlado

    • Los pacientes que requieren medicamentos para el dolor deben estar en un régimen estable en el momento de la aleatorización
    • Las lesiones sintomáticas (p. ej., metástasis óseas o metástasis que causan pinzamiento nervioso) susceptibles de radioterapia paliativa deben tratarse antes de la aleatorización. Los pacientes deben recuperarse de los efectos de la radiación. No hay un período mínimo de recuperación requerido.
    • Las lesiones metastásicas asintomáticas que probablemente causarían déficits funcionales o dolor intratable con un mayor crecimiento (p. ej., metástasis epidural que actualmente no está asociada con compresión de la médula espinal) deben considerarse para terapia locorregional si corresponde antes de la aleatorización
• Otras neoplasias malignas = < 5 años antes de la aleatorización, excepto cáncer de piel no melanótico tratado adecuadamente, carcinoma in situ del cuello uterino, cáncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ o cáncer uterino en estadio I
• Embarazo o lactancia, o intención de quedar embarazada durante el tratamiento del estudio o dentro de al menos 5 meses después de la última dosis del medicamento del estudio
• Encefalopatía hepática no controlada que ocurre =< 6 semanas antes de la aleatorización NOTA: Los pacientes con =< encefalopatía de grado 2 =< 6 semanas antes de la aleatorización son elegibles y se permiten medidas de apoyo como lactulosa y antibióticos