Atezolizumab en association avec un inhibiteur multi-kinase pour le traitement du cancer du foie non résécable, localement avancé ou métastatique

Critère d'intégration:

• Fournir un consentement éclairé écrit =< 28 jours avant la randomisation

• Disposé à retourner dans l'établissement d'inscription pour un suivi (pendant la phase de surveillance active de l'étude)

  • REMARQUE : Pendant la phase de surveillance active d'une étude (c'est-à-dire le traitement actif et le suivi clinique), les participants doivent être disposés à retourner dans l'établissement consentant pour un suivi
• Âge >= 18 ans
• Carcinome hépatocellulaire (CHC) confirmé par diagnostic histologique/cytologique ou cliniquement selon les critères de l'American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) ou WASL 2018
• Maladie localement avancée, métastatique et/ou non résécable qui ne peut être amendée par un traitement curatif

• A déjà progressé sur l'atezolizumab en association avec le bevacizumab comme traitement systémique de première ligne pour la maladie avancée

  • REMARQUE : Patients de 2e ligne uniquement
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Statut de performance 0 ou 1
• Enfant Pugh classe A

• Statut virologique documenté de l'hépatite, confirmé par les tests sérologiques de dépistage du virus de l'hépatite B (VHB) et du virus de l'hépatite C (VHC).

  • Pour les sujets avec VHB actif, acide désoxyribonucléique (ADN) VHB < 500 UI/mL obtenu ≤ = < 28 jours avant la randomisation, et traitement anti-VHB (selon la norme de soins locale ; par exemple, l'entécavir) pendant au moins 14 jours avant à la randomisation et à la volonté de poursuivre le traitement pendant toute la durée de l'étude
• Au moins une lésion maligne non traitée mesurable selon RECIST v1.1. Les sujets qui ont déjà reçu une thérapie locale (par exemple, ablation, injection percutanée d'éthanol, embolisation trans-artérielle/chimio-embolisation) sont éligibles à condition que la ou les lésions cibles n'aient pas été précédemment traitées avec une thérapie locale ou que la ou les lésions cibles dans le domaine de la thérapie locale ont ensuite progressé conformément à RECIST v1.1

• Consentement à l'utilisation de tissus tumoraux d'archives, si disponibles

  • REMARQUE : La non-disponibilité du tissu tumoral n'exclut pas le sujet.
• Volonté de fournir des échantillons de sang obligatoires pour la recherche corrélative
• Volonté de fournir des échantillons de tissus obligatoires pour la recherche corrélative pour les 10 premiers patients par bras (Mayo Clinic Rochester et Mayo Clinic Arizona UNIQUEMENT)
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (1500/uL) sans support du facteur de stimulation des colonies de granulocytes (obtenu =< 28 jours avant la randomisation)
• Nombre de lymphocytes >= 0,5 x 10^9/L (500/uL) (obtenu =< 28 jours avant la randomisation)
• Numération plaquettaire >= 75 x 10^9/L (75 000/uL) (obtenu =< 28 jours avant la randomisation)

• Hémoglobine >= 90 g/L (9 g/dL) (obtenue =< 28 jours avant la randomisation)

  • Les sujets peuvent être transfusés pour répondre à ce critère
• Aspartate aminotransférase (AST), alanine aminotransférase (ALT) et phosphatase alcaline (ALP) = < 5 x limite supérieure de la normale (LSN) (obtenue = < 28 jours avant la randomisation)
• Bilirubine totale =< 3 x LSN (obtenue =< 28 jours avant la randomisation)
• Albumine sérique >= 30 g/L (3,0 g/dL) (obtenue = < 28 jours avant la randomisation)
• Pour les sujets ne recevant pas d'anticoagulation thérapeutique : rapport international normalisé (INR) ou temps de thromboplastine partielle (aPTT) = < 1,5 × LSN (obtenu = < 28 jours avant la randomisation)
• Créatinine sérique =< 2 x LSN ou clairance de la créatinine >= 30 mL/min (calculée à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault) (obtenue =< 28 jours avant la randomisation)

• Test de grossesse négatif effectué =< 14 jours avant la randomisation, pour les femmes en âge de procréer uniquement

  • REMARQUE : Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.
• Résolution de toute toxicité aiguë, cliniquement significative, liée au traitement, du traitement antérieur au grade = < 1 avant la randomisation, à l'exception de l'alopécie et de la neuropathie sensorielle périphérique.
• Les sujets en âge de procréer acceptent d'utiliser deux formes de contraception médicalement approuvées pendant la prise du médicament à l'étude et pendant au moins 5 mois après la dernière dose d'atezolizumab ou d'inhibiteur multi-kinase. Les sujets ayant des partenaires en âge de procréer acceptent d'utiliser des préservatifs, même après une vasectomie, pour éviter une exposition potentielle au médicament du partenaire pendant le médicament à l'étude et pendant 5 mois après la dernière dose du médicament à l'étude
• Capacité à prendre des médicaments par voie orale

Critère d'exclusion:

• Diagnostic connu de carcinome fibrolamellaire, de carcinome sarcomatoïde ou de cholangiocarcinome hépatocellulaire mixte

• Traitement antérieur par un inhibiteur de plusieurs kinases pour une maladie avancée (par exemple, cabozantinib, lenvatinib, sorafenib, regorafenib)

  • REMARQUE : L'utilisation d'inhibiteur(s) multi-kinase(s) pour les thérapies adjuvantes ou dans le cadre de thérapies loco-régionales est autorisée tant que la thérapie a été terminée >= 6 mois avant la randomisation

• L'un des traitements antérieurs suivants :

  • Chirurgie majeure = < 4 semaines avant la randomisation ; Chirurgie mineure = < 7 jours avant la randomisation (par exemple, excision simple, extraction dentaire, insertion de cathéters centraux/Mediport). Les sujets présentant des complications cliniquement pertinentes d'une intervention chirurgicale antérieure ne sont pas éligibles
  • Tout agent anticancéreux =< 2 semaines avant la randomisation
  • Radiothérapie =< 4 semaines (1 semaine pour la radiothérapie palliative pour les métastases osseuses et/ou pour le contrôle de la douleur) ou traitement par radionucléide (par exemple, I-131 ou Y-90) =< 6 semaines avant la randomisation
• Traitement avec thérapie expérimentale = < 28 jours avant la randomisation
• Métastases cérébrales ou leptoméningées connues
• Co-infection connue du VHB et du VHC. Les sujets ayant des antécédents d'infection par le VHC mais qui sont négatifs pour l'acide ribonucléique (ARN) du VHC par réaction en chaîne par polymérase (PCR) seront considérés comme non infectés par le VHC

• Actif ou antécédents de maladie auto-immune ou de déficit immunitaire, y compris, mais sans s'y limiter, la myasthénie grave, la myosite, l'hépatite auto-immune, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie intestinale inflammatoire, le syndrome des anticorps antiphospholipides, la granulomatose de Wegener, le syndrome de Sjogren, le syndrome de Guillain-Barré , ou la sclérose en plaques avec les exceptions suivantes :

  • Les sujets ayant des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune qui sont sous hormone de remplacement de la thyroïde sont éligibles pour l'étude
  • Les sujets atteints de diabète sucré de type 1 contrôlé qui suivent un régime d'insuline sont éligibles pour l'étude

  • Les sujets souffrant d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec des manifestations dermatologiques uniquement (par exemple, les sujets atteints de rhumatisme psoriasique sont exclus) sont éligibles pour l'étude à condition que toutes les conditions suivantes soient remplies :

    • L'éruption cutanée doit couvrir < 10 % de la surface corporelle
    • La maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des corticostéroïdes topiques de faible puissance
    • Aucune apparition d'exacerbations aiguës de l'affection sous-jacente nécessitant du psoralène plus un rayonnement ultraviolet A, du méthotrexate, des rétinoïdes, des agents biologiques, des inhibiteurs oraux de la calcineurine ou des corticostéroïdes oraux ou puissants au cours des 12 derniers mois

• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, organisation de pneumonie (par exemple, bronchiolite oblitérante), pneumopathie d'origine médicamenteuse ou pneumonie idiopathique, ou preuve de pneumonie active lors du dépistage par tomodensitométrie (TDM) thoracique

  • REMARQUE : les antécédents de pneumopathie radique dans le champ de rayonnement (fibrose) sont autorisés
• Toute autre maladie, dysfonctionnement métabolique, résultat d'examen physique ou résultat de laboratoire clinique qui contre-indique l'utilisation d'un médicament expérimental, peut affecter l'interprétation des résultats ou peut rendre le sujet à haut risque de complication du traitement
• Traitement avec un vaccin vivant atténué =< 4 semaines avant la randomisation, ou anticipation du besoin d'un tel vaccin pendant le traitement par atezolizumab ou =< 5 mois après la dernière dose d'atezolizumab
• Antécédents de réactions anaphylactiques allergiques sévères aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion
• Hypersensibilité connue aux produits à base de cellules ovariennes de hamster chinois ou à tout composant de la formulation d'atezolizumab
• Sujets présentant des varices œsophagiennes/gastriques non traitées ou incomplètement traitées avec saignement ou à haut risque de saignement. Les sujets traités avec une thérapie endoscopique adéquate (selon les normes institutionnelles locales) sans aucun épisode de saignement gastro-intestinal récurrent nécessitant une transfusion ou une hospitalisation pendant > 28 jours avant la randomisation sont éligibles
• Traitement avec des agents immunostimulateurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, l'interféron et l'interleukine 2 [IL-2]) = < 4 semaines ou 5 demi-vies d'élimination du médicament (selon la plus longue) avant la randomisation

• Traitement antérieur avec des agonistes de CD137 ou des thérapies de blocage des points de contrôle immunitaire, y compris des anticorps thérapeutiques anti-CTLA-4, anti-PD-1 et anti-PD-L1

  • Remarque : un traitement antérieur par l'atezolizumab est autorisé

• Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, les corticostéroïdes, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-TNF alpha) = < 2 semaines avant la randomisation, ou anticipation du besoin de médicaments immunosuppresseurs systémiques pendant le traitement de l'étude, avec les exceptions suivantes :

  • Les sujets qui ont reçu un médicament immunosuppresseur systémique aigu à faible dose ou une dose pulsée unique de médicament immunosuppresseur systémique (par exemple, 48 heures de corticostéroïdes pour une allergie au contraste) sont éligibles pour l'étude
  • Les sujets qui ont reçu des minéralocorticoïdes (par exemple, la fludrocortisone), des corticostéroïdes pour la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) ou l'asthme, ou des corticostéroïdes à faible dose pour l'hypotension orthostatique ou l'insuffisance surrénale sont éligibles
• Pour les sujets devant recevoir du cabozantinib : Traitement par des inducteurs puissants et/ou des inhibiteurs puissants du CYP3A4 = < 14 jours avant la randomisation, y compris la rifampicine (et ses analogues) ou le millepertuis. Voir https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers pour les listes d'inhibiteurs puissants connus et d'inducteurs puissants du CYP3A4
• Tuberculose active

• Autre maladie intercurrente ou récente non contrôlée, importante, y compris, mais sans s'y limiter, les affections suivantes :

  • Troubles cardiovasculaires, notamment :

    • Insuffisance cardiaque congestive symptomatique, angor instable ou arythmies cardiaques graves
    • Hypertensions non contrôlées définies comme une pression artérielle (TA) soutenue > 150 mmHg TA systolique, ou > 100 mmHg TA diastolique malgré un traitement antihypertenseur optimal
    • Accident vasculaire cérébral (y compris accident ischémique transitoire), infarctus du myocarde ou autre événement ischémique = < 3 mois avant la randomisation.
    • Arythmie instable
    • Evénement thromboembolique =< 3 mois avant la randomisation. Les sujets présentant des thromboses de la vascularisation porte/hépatique attribuées à une maladie hépatique sous-jacente et/ou à une tumeur hépatique sont éligibles.
  • Infection bactérienne active nécessitant un traitement systémique. Les sujets sous antibiotiques prophylactiques sont éligibles.
  • Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou maladie connue liée au syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA). Les sujets infectés par le VIH mais sans preuve clinique d'un état immunodéprimé et recevant un traitement antirétroviral sont éligibles
  • Antécédents de greffe allogénique de cellules souches ou d'organes solides

  • Épanchement pleural incontrôlé, épanchement péricardique ou ascite nécessitant des procédures de drainage récurrentes (une fois par mois ou plus fréquemment)

    • Les sujets avec des cathéters à demeure (par exemple, PleurX) sont autorisés.
  • Hypercalcémie non contrôlée ou symptomatique (calcium ionisé > 1,5 mmol/L, calcium > 12 mg/dL ou calcium sérique corrigé > LSN)

  • Douleur liée à la tumeur non contrôlée

    • Les patients nécessitant des analgésiques doivent suivre un régime stable au moment de la randomisation
    • Les lésions symptomatiques (par exemple, les métastases osseuses ou les métastases provoquant un conflit nerveux) se prêtant à une radiothérapie palliative doivent être traitées avant la randomisation. Les patients doivent être récupérés des effets des radiations. Il n'y a pas de période de récupération minimale requise.
    • Les lésions métastatiques asymptomatiques qui entraîneraient probablement des déficits fonctionnels ou des douleurs réfractaires avec une croissance supplémentaire (par exemple, une métastase épidurale qui n'est pas actuellement associée à une compression de la moelle épinière) doivent être envisagées pour un traitement loco-régional, le cas échéant, avant la randomisation
• Autre(s) tumeur(s) maligne(s) = < 5 ans avant la randomisation, sauf cancer de la peau non mélanique correctement traité, carcinome in situ du col de l'utérus, cancer localisé de la prostate, carcinome canalaire in situ ou cancer de l'utérus de stade I
• Grossesse ou allaitement, ou intention de devenir enceinte pendant le traitement à l'étude ou dans au moins 5 mois après la dernière dose du médicament à l'étude
• Encéphalopathie hépatique non contrôlée survenant =< 6 semaines avant la randomisation REMARQUE : Les patients avec =< encéphalopathie de grade 2 =< 6 semaines avant la randomisation sont éligibles et les mesures de soutien telles que le lactulose et les antibiotiques sont autorisées