Atezolizumab in Kombination mit einem Multi-Kinase-Inhibitor zur Behandlung von inoperablem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Leberkrebs

Einschlusskriterien:

• Geben Sie eine schriftliche Einverständniserklärung ab = < 28 Tage vor der Randomisierung

• Bereitschaft, zur Nachsorge an die einschreibende Institution zurückzukehren (während der aktiven Überwachungsphase der Studie)

  • HINWEIS: Während der aktiven Überwachungsphase einer Studie (d. h. aktive Behandlung und klinische Nachsorge) müssen die Teilnehmer bereit sein, zur Nachsorge an die zustimmende Institution zurückzukehren
• Alter >= 18 Jahre
• Hepatozelluläres Karzinom (HCC), bestätigt durch histologische/zytologische Diagnose oder klinisch gemäß den Kriterien der American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) oder WASL 2018
• Lokal fortgeschrittene, metastasierte und/oder inoperable Erkrankung, die einer kurativen Behandlung nicht zugänglich ist

• Zuvor Fortschreiten unter Atezolizumab in Kombination mit Bevacizumab als systemische Erstlinientherapie bei fortgeschrittener Erkrankung

  • HINWEIS: Nur Patienten der zweiten Linie
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1
• Kind-Pugh-Klasse A

• Dokumentierter virologischer Status der Hepatitis, bestätigt durch Screening-Hepatitis-B-Virus (HBV)- und Hepatitis-C-Virus (HCV)-Serologietests.

  • Bei Patienten mit aktivem HBV, HBV-Desoxyribonukleinsäure (DNA) < 500 IE/ml, erhalten ≤ = < 28 Tage vor Randomisierung, und Anti-HBV-Behandlung (gemäß lokalem Behandlungsstandard; z. B. Entecavir) für mindestens 14 Tage zuvor zur Randomisierung und Bereitschaft, die Behandlung für die Dauer der Studie fortzusetzen
• Mindestens eine messbare unbehandelte maligne Läsion gemäß RECIST v1.1. Patienten, die zuvor eine lokale Therapie (z. B. Ablation, perkutane Ethanolinjektion, transarterielle Embolisation/Chemoembolisation) erhalten haben, sind geeignet, vorausgesetzt, die Zielläsion(en) wurden zuvor nicht mit einer lokalen Therapie behandelt oder die Zielläsion(en) innerhalb der Bereich der Lokaltherapie haben sich in der Folge gemäß RECIST v1.1 weiterentwickelt

• Zustimmung zur Verwendung von archiviertem Tumorgewebe, falls verfügbar

  • HINWEIS: Die Nichtverfügbarkeit von Tumorgewebe schließt das Subjekt nicht aus.
• Bereitschaft zur Bereitstellung obligatorischer Blutproben für korrelative Forschung
• Bereitschaft zur Bereitstellung obligatorischer Gewebeproben für die korrelative Forschung für die ersten 10 Patienten pro Arm (NUR Mayo Clinic Rochester und Mayo Clinic Arizona)
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (1500/µL) ohne Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor (erhalten =< 28 Tage vor Randomisierung)
• Lymphozytenzahl >= 0,5 x 10^9/L (500/µL) (erhalten =< 28 Tage vor Randomisierung)
• Thrombozytenzahl >= 75 x 10^9/L (75.000/µL) (erhalten =< 28 Tage vor Randomisierung)

• Hämoglobin >= 90 g/L (9 g/dL) (erhalten =< 28 Tage vor Randomisierung)

  • Subjekte können transfundiert werden, um dieses Kriterium zu erfüllen
• Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT) und alkalische Phosphatase (ALP) = < 5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (erhalten = < 28 Tage vor der Randomisierung)
• Gesamtbilirubin = < 3 x ULN (erhalten = < 28 Tage vor der Randomisierung)
• Serumalbumin >= 30 g/L (3,0 g/dL) (erhalten =< 28 Tage vor Randomisierung)
• Für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten: International Normalized Ratio (INR) oder partielle Thromboplastinzeit (aPTT) = < 1,5 × ULN (erhalten = < 28 Tage vor der Randomisierung)
• Serumkreatinin =< 2 x ULN oder Kreatinin-Clearance >= 30 ml/min (berechnet mit der Cockcroft-Gault-Formel) (erhalten =< 28 Tage vor der Randomisierung)

• Negativer Schwangerschaftstest durchgeführt = < 14 Tage vor der Randomisierung, nur für Frauen im gebärfähigen Alter

  • HINWEIS: Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich
• Abklingen jeglicher akuter, klinisch signifikanter behandlungsbedingter Toxizität von der vorherigen Therapie auf Grad =< 1 vor der Randomisierung, mit Ausnahme von Alopezie und peripherer sensorischer Neuropathie.
• Probanden im gebärfähigen Alter stimmen zu, während der Einnahme des Studienmedikaments und für mindestens 5 Monate nach der letzten Dosis von Atezolizumab oder Multikinase-Inhibitor zwei Formen medizinisch zugelassener Verhütungsmittel anzuwenden. Probanden mit Partnern im gebärfähigen Alter stimmen zu, Kondome zu verwenden, auch nach Vasektomie, um eine potenzielle Arzneimittelexposition gegenüber dem Partner während der Studienmedikation und für 5 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikation zu vermeiden
• Fähigkeit, orale Medikamente einzunehmen

Ausschlusskriterien:

• Bekannte Diagnose eines fibrolamellären Karzinoms, sarkomatoiden Karzinoms oder gemischten hepatozellulären Cholangiokarzinoms

• Vorherige Behandlung mit Multi-Kinase-Inhibitoren bei fortgeschrittener Erkrankung (z. B. Cabozantinib, Lenvatinib, Sorafenib, Regorafenib)

  • HINWEIS: Die Verwendung von Multi-Kinase-Inhibitoren als Adjuvans oder als Teil von lokoregionären Therapien ist erlaubt, solange die Therapie >= 6 Monate vor der Randomisierung abgeschlossen wurde

• Eine der folgenden Vortherapien:

  • Größere Operation = < 4 Wochen vor Randomisierung; Kleinere Operationen = < 7 Tage vor Randomisierung (z. B. einfache Exzision, Zahnextraktion, Einlage von Zentrallinien/Mediport). Patienten mit klinisch relevanten Komplikationen aus früheren Operationen sind nicht teilnahmeberechtigt
  • Jedes Antikrebsmittel = < 2 Wochen vor der Randomisierung
  • Strahlentherapie = < 4 Wochen (1 Woche für palliative Bestrahlung bei Knochenmetastasen und/oder zur Schmerzkontrolle) oder Radionuklidbehandlung (z. B. I-131 oder Y-90) = < 6 Wochen vor Randomisierung
• Behandlung mit Prüftherapie =< 28 Tage vor Randomisierung
• Bekannte Hirn- oder leptomeningeale Metastasen
• Bekannte Co-Infektion von HBV und HCV. Patienten mit einer HCV-Infektion in der Vorgeschichte, die jedoch durch Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ auf HCV-Ribonukleinsäure (RNA) sind, werden als nicht mit HCV infiziert betrachtet

• Aktive oder Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung oder Immunschwäche, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom , oder Multiple Sklerose mit folgenden Ausnahmen:

  • Probanden mit einer Autoimmun-assoziierten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die Schilddrüsen-Ersatzhormone einnehmen, sind für die Studie geeignet
  • Probanden mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus, die sich einer Insulintherapie unterziehen, sind für die Studie geeignet

  • Probanden mit Ekzem, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. Probanden mit Psoriasis-Arthritis sind ausgeschlossen) sind für die Studie geeignet, sofern alle folgenden Bedingungen erfüllt sind:

    • Der Hautausschlag muss < 10 % der Körperoberfläche bedecken
    • Die Erkrankung ist zu Studienbeginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrigwirksame topische Kortikosteroide
    • Kein Auftreten von akuten Exazerbationen der zugrunde liegenden Erkrankung, die Psoralen plus Ultraviolett-A-Strahlung, Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren oder hochwirksame oder orale Kortikosteroide innerhalb der letzten 12 Monate erforderten

• Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie (z. B. Bronchiolitis obliterans), arzneimittelinduzierter Pneumonitis oder idiopathischer Pneumonitis oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening einer Computertomographie (CT) des Brustkorbs

  • HINWEIS: Die Anamnese einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig
• Alle anderen Erkrankungen, Stoffwechselstörungen, Befunde einer körperlichen Untersuchung oder klinische Laborbefunde, die die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren, können die Interpretation der Ergebnisse beeinflussen oder den Probanden einem hohen Risiko für Behandlungskomplikationen aussetzen
• Behandlung mit einem abgeschwächten Lebendimpfstoff = < 4 Wochen vor der Randomisierung oder voraussichtliche Notwendigkeit eines solchen Impfstoffs während der Behandlung mit Atezolizumab oder = < 5 Monate nach der letzten Atezolizumab-Dosis
• Vorgeschichte schwerer allergischer anaphylaktischer Reaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Ovarialzellprodukte des Chinesischen Hamsters oder gegen einen Bestandteil der Atezolizumab-Formulierung
• Patienten mit unbehandelten oder unvollständig behandelten Ösophagus-/Magenvarizen mit Blutungen oder hohem Blutungsrisiko. Probanden, die mit einer adäquaten endoskopischen Therapie (gemäß lokalen institutionellen Standards) behandelt wurden, ohne Episoden wiederkehrender gastrointestinaler Blutungen, die eine Transfusion oder einen Krankenhausaufenthalt für > 28 Tage vor der Randomisierung erforderten, sind teilnahmeberechtigt
• Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Wirkstoffen (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon und Interleukin 2 [IL-2]) = < 4 Wochen oder 5 Eliminationshalbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der Randomisierung

• Vorherige Behandlung mit CD137-Agonisten oder Immun-Checkpoint-Blockade-Therapien, einschließlich therapeutischer Anti-CTLA-4-, Anti-PD-1- und Anti-PD-L1-Antikörper

  • Hinweis: Eine vorherige Behandlung mit Atezolizumab ist erlaubt

• Behandlung mit systemischer immunsuppressiver Medikation (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Kortikosteroide, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-TNF-Alpha-Mittel) = < 2 Wochen vor der Randomisierung oder Erwartung der Notwendigkeit einer systemischen immunsuppressiven Medikation während der Studienbehandlung, mit folgenden Ausnahmen:

  • Probanden, die eine akute, niedrig dosierte systemische immunsuppressive Medikation oder eine einmalige Impulsdosis einer systemischen immunsuppressiven Medikation (z. B. 48 Stunden Kortikosteroide bei einer Kontrastmittelallergie) erhalten haben, sind für die Studie geeignet
  • Probanden, die Mineralocorticoide (z. B. Fludrocortison), Corticosteroide gegen chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) oder Asthma oder niedrig dosierte Corticosteroide gegen orthostatische Hypotonie oder Nebenniereninsuffizienz erhalten haben, sind teilnahmeberechtigt
• Für Patienten, die Cabozantinib erhalten sollen: Behandlung mit starken Induktoren und/oder starken Inhibitoren von CYP3A4 = < 14 Tage vor der Randomisierung, einschließlich Rifampin (und seiner Analoga) oder Johanniskraut. Siehe https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers für Listen bekannter starker Inhibitoren und starker Induktoren von CYP3A4
• Aktive Tuberkulose

• Andere unkontrollierte, signifikante interkurrente oder kürzlich aufgetretene Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Zustände:

  • Herz-Kreislauf-Erkrankungen einschließlich:

    • Symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris oder schwere Herzrhythmusstörungen
    • Unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltender Blutdruck (BD) > 150 mmHg systolischer BD oder > 100 mmHg diastolischer BD trotz optimaler antihypertensiver Behandlung
    • Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke), Myokardinfarkt oder anderes ischämisches Ereignis = < 3 Monate vor Randomisierung.
    • Instabile Arrhythmie
    • Thromboembolisches Ereignis =< 3 Monate vor Randomisierung. Patienten mit Thrombosen des Portal-/Lebergefäßsystems, die einer zugrunde liegenden Lebererkrankung und/oder einem Lebertumor zugeschrieben werden, sind teilnahmeberechtigt.
  • Aktive bakterielle Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert. Themen auf prophylaktische Antibiotika sind förderfähig.
  • Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder bekannte Erkrankung im Zusammenhang mit dem erworbenen Immundefizienzsyndrom (AIDS). Probanden mit bekannter HIV-Infektion, aber ohne klinische Anzeichen eines immungeschwächten Zustands und die eine antiretrovirale Therapie erhalten, sind teilnahmeberechtigt
  • Vorherige allogene Stammzell- oder solide Organtransplantation

  • Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der wiederholte Drainageverfahren erfordert (einmal monatlich oder häufiger)

    • Probanden mit Verweilkathetern (z. B. PleurX) sind erlaubt.
  • Unkontrollierte oder symptomatische Hyperkalzämie (ionisiertes Kalzium > 1,5 mmol/l, Kalzium > 12 mg/dl oder korrigiertes Serumkalzium > ULN)

  • Unkontrollierte tumorbedingte Schmerzen

    • Patienten, die Schmerzmittel benötigen, müssen sich zum Zeitpunkt der Randomisierung auf einem stabilen Behandlungsplan befinden
    • Symptomatische Läsionen (z. B. Knochenmetastasen oder Metastasen, die ein Nervenimpingement verursachen), die für eine palliative Strahlentherapie geeignet sind, sollten vor der Randomisierung behandelt werden. Die Patienten sollten sich von den Wirkungen der Strahlung erholen. Es gibt keine vorgeschriebene Mindestwiederherstellungszeit.
    • Asymptomatische metastatische Läsionen, die bei weiterem Wachstum wahrscheinlich funktionelle Defizite oder hartnäckige Schmerzen verursachen würden (z. B. epidurale Metastasen, die derzeit nicht mit einer Rückenmarkskompression verbunden sind), sollten gegebenenfalls vor der Randomisierung für eine lokoregionale Therapie in Betracht gezogen werden
• Andere Malignität(en) = < 5 Jahre vor der Randomisierung, außer angemessen behandelter nicht-melanotischer Hautkrebs, Carcinoma-in-situ des Gebärmutterhalses, lokalisierter Prostatakrebs, duktales Carcinoma in situ oder Gebärmutterkrebs im Stadium I
• Schwangerschaft oder Stillzeit oder Absicht, während der Studienbehandlung oder innerhalb von mindestens 5 Monaten nach der letzten Dosis der Studienmedikation schwanger zu werden
• Unkontrollierte hepatische Enzephalopathie, die =< 6 Wochen vor der Randomisierung auftritt. HINWEIS: Patienten mit einer Enzephalopathie =< Grad 2 =< 6 Wochen vor der Randomisierung sind förderfähig und unterstützende Maßnahmen wie Lactulose und Antibiotika sind erlaubt