Atezolizumab in combinazione con un inibitore multi-chinasico per il trattamento del carcinoma epatico non resecabile, localmente avanzato o metastatico

Criterio di inclusione:

• Fornire il consenso informato scritto =<28 giorni prima della randomizzazione

• Disponibilità a tornare all'istituto di iscrizione per il follow-up (durante la fase di monitoraggio attivo dello studio)

  • NOTA: durante la fase di monitoraggio attivo di uno studio (ovvero, trattamento attivo e follow-up clinico), i partecipanti devono essere disposti a tornare all'istituto consenziente per il follow-up
• Età >= 18 anni
• Carcinoma epatocellulare (HCC) confermato da diagnosi istologica/citologica o clinicamente secondo i criteri dell'American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) o WASL 2018
• Malattia localmente avanzata, metastatica e/o non resecabile non modificabile con trattamento curativo

• Precedentemente progredito con atezolizumab in combinazione con bevacizumab come terapia sistemica di prima linea per la malattia avanzata

  • NOTA: solo pazienti di 2a linea
• Stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 o 1
• Bambino Pugh classe A

• Stato virologico documentato dell'epatite, come confermato dai test sierologici di screening del virus dell'epatite B (HBV) e del virus dell'epatite C (HCV).

  • Per i soggetti con HBV attivo, HBV acido desossiribonucleico (DNA) < 500 UI/mL ottenuto ≤ =< 28 giorni prima della randomizzazione e trattamento anti-HBV (secondo lo standard di cura locale; ad esempio, entecavir) per un minimo di 14 giorni prima alla randomizzazione e alla volontà di continuare il trattamento per la durata dello studio
• Almeno una lesione maligna misurabile non trattata secondo RECIST v1.1. I soggetti che hanno ricevuto in precedenza terapia locale (ad es. ablazione, iniezione percutanea di etanolo, embolizzazione transarteriosa/chemioembolizzazione) sono idonei a condizione che la/e lesione/i bersaglio non sia stata trattata in precedenza con terapia locale o la/e lesione/i bersaglio all'interno del campo della terapia locale sono successivamente progrediti in conformità con RECIST v1.1

• Consenso all'utilizzo di tessuti tumorali archiviati, se disponibili

  • NOTA: La non disponibilità di tessuto tumorale non esclude il soggetto.
• Disponibilità a fornire campioni di sangue obbligatori per la ricerca correlativa
• Disponibilità a fornire campioni di tessuto obbligatori per la ricerca correlativa per i primi 10 pazienti per braccio (SOLO Mayo Clinic Rochester e Mayo Clinic Arizona)
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (1500/uL) senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti (ottenuta =< 28 giorni prima della randomizzazione)
• Conta dei linfociti >= 0,5 x 10^9/L (500/uL) (ottenuta =< 28 giorni prima della randomizzazione)
• Conta piastrinica >= 75 x 10^9/L (75.000/uL) (ottenuta =< 28 giorni prima della randomizzazione)

• Emoglobina >= 90 g/L (9 g/dL) (ottenuta =< 28 giorni prima della randomizzazione)

  • I soggetti possono essere trasfusi per soddisfare questo criterio
• Aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) e fosfatasi alcalina (ALP) = < 5 x limite superiore della norma (ULN) (ottenuto = < 28 giorni prima della randomizzazione)
• Bilirubina totale = < 3 x ULN (ottenuta = < 28 giorni prima della randomizzazione)
• Albumina sierica >= 30 g/L (3,0 g/dL) (ottenuta =< 28 giorni prima della randomizzazione)
• Per i soggetti che non ricevono anticoagulanti terapeutici: rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di tromboplastina parziale (aPTT) = < 1,5 × ULN (ottenuto = < 28 giorni prima della randomizzazione)
• Creatinina sierica = < 2 x ULN o clearance della creatinina >= 30 mL/min (calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault) (ottenuta = < 28 giorni prima della randomizzazione)

• Test di gravidanza negativo eseguito = < 14 giorni prima della randomizzazione, solo per le donne in età fertile

  • NOTA: Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero
• Risoluzione di qualsiasi tossicità acuta correlata al trattamento clinicamente significativa dalla terapia precedente al grado = < 1 prima della randomizzazione, ad eccezione dell'alopecia e della neuropatia sensoriale periferica.
• I soggetti in età fertile accettano di utilizzare due forme di contraccezione approvate dal punto di vista medico durante l'assunzione del farmaco in studio e per almeno 5 mesi dopo l'ultima dose di atezolizumab o inibitore multi-chinasi. I soggetti con partner in età fertile accettano di utilizzare il preservativo, anche dopo la vasectomia, per evitare la potenziale esposizione al farmaco del partner durante il farmaco in studio e per 5 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio
• Capacità di assumere farmaci per via orale

Criteri di esclusione:

• Diagnosi nota di carcinoma fibrolamellare, carcinoma sarcomatoide o colangiocarcinoma epatocellulare misto

• Precedente trattamento con inibitori multi-chinasici per malattia avanzata (ad es. cabozantinib, lenvatinib, sorafenib, regorafenib)

  • NOTA: l'uso di inibitori multi-chinasi come adiuvante o come parte di terapie loco-regionali è consentito purché la terapia sia stata completata >= 6 mesi prima della randomizzazione

• Una qualsiasi delle seguenti terapie precedenti:

  • Chirurgia maggiore =<4 settimane prima della randomizzazione; Chirurgia minore =<7 giorni prima della randomizzazione (ad esempio, semplice escissione, estrazione del dente, inserimento di linee centrali/Mediport). I soggetti con complicanze clinicamente rilevanti da un precedente intervento chirurgico non sono ammissibili
  • Qualsiasi agente antitumorale = < 2 settimane prima della randomizzazione
  • Radioterapia = < 4 settimane (1 settimana per radiazioni palliative per metastasi ossee e/o per il controllo del dolore) o trattamento con radionuclidi (ad esempio, I-131 o Y-90) = < 6 settimane prima della randomizzazione
• Trattamento con terapia sperimentale = < 28 giorni prima della randomizzazione
• Metastasi cerebrali o leptomeningee note
• Co-infezione nota di HBV e HCV. I soggetti con una storia di infezione da HCV ma che sono negativi per l'acido ribonucleico (RNA) dell'HCV mediante reazione a catena della polimerasi (PCR) saranno considerati non infetti da HCV

• Attiva o anamnesi di malattia autoimmune o immunodeficienza, incluse, ma non limitate a, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjogren, sindrome di Guillain-Barré , o sclerosi multipla con le seguenti eccezioni:

  • I soggetti con una storia di ipotiroidismo autoimmune che sono in terapia con ormone sostitutivo della tiroide sono eleggibili per lo studio
  • I soggetti con diabete mellito di tipo 1 controllato che seguono un regime insulinico sono eleggibili per lo studio

  • I soggetti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine con sole manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i soggetti con artrite psoriasica sono esclusi) sono eleggibili per lo studio a condizione che siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:

    • L'eruzione cutanea deve coprire < 10% della superficie corporea
    • La malattia è ben controllata al basale e richiede solo corticosteroidi topici a bassa potenza
    • Nessuna occorrenza di esacerbazioni acute della condizione sottostante che richieda psoraleni più radiazioni ultraviolette A, metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina o corticosteroidi ad alta potenza o orali nei 12 mesi precedenti

• Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzante (p. es., bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci o polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata (TC) del torace

  • NOTA: è consentita la storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).
• Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o risultato di laboratorio clinico che controindica l'uso di un farmaco sperimentale, può influenzare l'interpretazione dei risultati o può esporre il soggetto ad alto rischio di complicanze del trattamento
• Trattamento con un vaccino vivo attenuato = < 4 settimane prima della randomizzazione o previsione della necessità di tale vaccino durante il trattamento con atezolizumab o = < 5 mesi dopo l'ultima dose di atezolizumab
• Anamnesi di gravi reazioni anafilattiche allergiche ad anticorpi chimerici o umanizzati o proteine ​​di fusione
• Ipersensibilità nota ai prodotti a base di cellule ovariche di criceto cinese o a qualsiasi componente della formulazione di atezolizumab
• Soggetti con varici esofagee/gastriche non trattate o trattate in modo incompleto con sanguinamento o ad alto rischio di sanguinamento. Sono ammissibili i soggetti trattati con un'adeguata terapia endoscopica (secondo gli standard istituzionali locali) senza episodi di sanguinamento gastrointestinale ricorrente che richiedano trasfusioni o ospedalizzazione per > 28 giorni prima della randomizzazione
• Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi, ma non limitati a, interferone e interleuchina 2 [IL-2]) = <4 settimane o 5 emivite di eliminazione del farmaco (qualunque sia il più lungo) prima della randomizzazione

• Precedente trattamento con agonisti CD137 o terapie di blocco del checkpoint immunitario, inclusi anticorpi terapeutici anti-CTLA-4, anti-PD-1 e anti-PD-L1

  • Nota: è consentito un precedente trattamento con atezolizumab

• Trattamento con farmaci immunosoppressivi sistemici (inclusi, ma non limitati a, corticosteroidi, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-TNF alfa) = < 2 settimane prima della randomizzazione o previsione della necessità di farmaci immunosoppressivi sistemici durante il trattamento in studio, con le seguenti eccezioni:

  • I soggetti che hanno ricevuto un farmaco immunosoppressore sistemico acuto a basso dosaggio o una singola dose pulsata di un farmaco immunosoppressore sistemico (ad esempio, 48 ore di corticosteroidi per un'allergia al contrasto) sono idonei per lo studio
  • Sono ammissibili i soggetti che hanno ricevuto mineralcorticoidi (ad esempio fludrocortisone), corticosteroidi per broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) o asma o corticosteroidi a basso dosaggio per ipotensione ortostatica o insufficienza surrenalica
• Per i soggetti che devono ricevere cabozantinib: trattamento con forti induttori e/o forti inibitori del CYP3A4 = < 14 giorni prima della randomizzazione, inclusi rifampicina (e suoi analoghi) o erba di San Giovanni. Vedere https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers per elenchi di potenti inibitori noti e forti induttori del CYP3A4
• Tubercolosi attiva

• Altre malattie incontrollate, significative intercorrenti o recenti incluse, ma non limitate a, le seguenti condizioni:

  • Disturbi cardiovascolari tra cui:

    • Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina instabile o gravi aritmie cardiache
    • Ipertensione incontrollata definita come pressione arteriosa (PA) sostenuta > 150 mmHg di pressione sistolica o > 100 mmHg di pressione diastolica nonostante un trattamento antipertensivo ottimale
    • Ictus (incluso attacco ischemico transitorio), infarto miocardico o altro evento ischemico = < 3 mesi prima della randomizzazione.
    • Aritmia instabile
    • Evento tromboembolico = < 3 mesi prima della randomizzazione. Sono ammissibili i soggetti con trombosi della vascolarizzazione portale/epatica attribuite a malattia epatica sottostante e/o tumore al fegato.
  • Infezione batterica attiva che richiede un trattamento sistemico. Sono ammissibili i soggetti in profilassi antibiotica.
  • Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o malattia nota correlata alla sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS). Sono ammissibili i soggetti con HIV noto ma senza evidenza clinica di uno stato immunocompromesso e sottoposti a terapia antiretrovirale
  • Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o di organi solidi

  • Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti (una volta al mese o più frequentemente)

    • Sono ammessi soggetti con cateteri a permanenza (ad es. PleurX).
  • Ipercalcemia incontrollata o sintomatica (calcio ionizzato > 1,5 mmol/L, calcio > 12 mg/dL o calcio sierico corretto > ULN)

  • Dolore incontrollato correlato al tumore

    • I pazienti che richiedono farmaci antidolorifici devono essere in un regime stabile al momento della randomizzazione
    • Le lesioni sintomatiche (ad esempio, metastasi ossee o metastasi che causano conflitto nervoso) suscettibili di radioterapia palliativa devono essere trattate prima della randomizzazione. I pazienti devono essere recuperati dagli effetti delle radiazioni. Non è richiesto un periodo minimo di recupero.
    • Lesioni metastatiche asintomatiche che probabilmente causerebbero deficit funzionali o dolore intrattabile con ulteriore crescita (ad esempio, metastasi epidurali che non sono attualmente associate alla compressione del midollo spinale) devono essere prese in considerazione per la terapia loco-regionale, se appropriata, prima della randomizzazione
• Altri tumori maligni = < 5 anni prima della randomizzazione eccetto carcinoma cutaneo non melanotico adeguatamente trattato, carcinoma in situ della cervice, carcinoma prostatico localizzato, carcinoma duttale in situ o carcinoma uterino in stadio I
• Gravidanza o allattamento al seno o intenzione di rimanere incinta durante il trattamento in studio o entro almeno 5 mesi dall'ultima dose del farmaco in studio
• Encefalopatia epatica incontrollata che si verifica =< 6 settimane prima della randomizzazione NOTA: i pazienti con =< encefalopatia di grado 2 =< 6 settimane prima della randomizzazione sono ammissibili e sono consentite misure di supporto come lattulosio e antibiotici