Atezolizumab i kombination med en multikinasehæmmer til behandling af uoperabel, lokalt avanceret eller metastatisk leverkræft

Inklusionskriterier:

• Giv skriftligt informeret samtykke =< 28 dage før randomisering

• Villig til at vende tilbage til den indskrivende institution for opfølgning (under den aktive overvågningsfase af undersøgelsen)

  • BEMÆRK: Under den aktive overvågningsfase af en undersøgelse (dvs. aktiv behandling og klinisk opfølgning) skal deltagerne være villige til at vende tilbage til den samtykkende institution for opfølgning
• Alder >= 18 år
• Hepatocellulært karcinom (HCC) bekræftet ved histologisk/cytologisk diagnose eller klinisk ifølge American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) eller WASL 2018 kriterier
• Lokalt fremskreden, metastatisk og/eller ikke-operabel sygdom, der ikke kan ændres til helbredende behandling

• Tidligere udviklet med atezolizumab i kombination med bevacizumab som førstelinjes systemisk behandling for fremskreden sygdom

  • BEMÆRK: Kun 2. linje patienter
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0 eller 1
• Child Pugh klasse A

• Dokumenteret virologisk status for hepatitis, som bekræftet ved screening af hepatitis B-virus (HBV) og hepatitis C-virus (HCV) serologiske tests.

  • For forsøgspersoner med aktivt HBV, HBV-deoxyribonukleinsyre (DNA) < 500 IE/ml opnået ≤ =< 28 dage før randomisering og anti-HBV-behandling (i henhold til lokal plejestandard; f.eks. entecavir) i minimum 14 dage før til randomisering og vilje til at fortsætte behandlingen i hele undersøgelsens længde
• Mindst én målbar ubehandlet malign læsion pr. RECIST v1.1. Forsøgspersoner, der tidligere har modtaget lokal terapi (f.eks. ablation, perkutan ethanolinjektion, transarteriel embolisering/kemo-embolisering), er kvalificerede, forudsat at mållæsionen/-erne ikke tidligere er blevet behandlet med lokal terapi eller mållæsionen/-erne inden for området for lokal terapi er efterfølgende udviklet i overensstemmelse med RECIST v1.1

• Samtykke til brug af arkivtumorvæv, hvis tilgængeligt

  • BEMÆRK: Manglende tilgængelighed af tumorvæv udelukker ikke individet.
• Vilje til at levere obligatoriske blodprøver til korrelativ forskning
• Vilje til at levere obligatoriske vævsprøver til korrelativ forskning for de første 10 patienter pr. arm (KUN Mayo Clinic Rochester og Mayo Clinic Arizona)
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (1500/uL) uden granulocytkolonistimulerende faktorstøtte (opnået =< 28 dage før randomisering)
• Lymfocyttal >= 0,5 x 10^9/L (500/uL) (opnået =< 28 dage før randomisering)
• Blodpladetal >= 75 x 10^9/L (75.000/uL) (opnået =< 28 dage før randomisering)

• Hæmoglobin >= 90 g/l (9 g/dL) (opnået =< 28 dage før randomisering)

  • Forsøgspersoner kan blive transfunderet for at opfylde dette kriterium
• Aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT) og alkalisk fosfatase (ALP) =< 5 x øvre normalgrænse (ULN) (opnået =< 28 dage før randomisering)
• Total bilirubin =< 3 x ULN (opnået =< 28 dage før randomisering)
• Serumalbumin >= 30 g/L (3,0 g/dL) (opnået =< 28 dage før randomisering)
• For forsøgspersoner, der ikke får terapeutisk antikoagulering: international normaliseret ratio (INR) eller partiel tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 × ULN (opnået =< 28 dage før randomisering)
• Serumkreatinin =< 2 x ULN eller kreatininclearance >= 30 ml/min (beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen) (opnået =< 28 dage før randomisering)

• Negativ graviditetstest udført =< 14 dage før randomisering, kun for kvinder i den fødedygtige alder

  • BEMÆRK: Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet
• Opløsning af enhver akut, klinisk signifikant behandlingsrelateret toksicitet fra tidligere behandling til grad =< 1 før randomisering, med undtagelse af alopeci og perifer sensorisk neuropati.
• Forsøgspersoner i den fødedygtige alder accepterer at bruge to former for medicinsk godkendt prævention, mens de tager studielægemidlet og i mindst 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab eller multikinasehæmmer. Forsøgspersoner med partnere i den fødedygtige alder er enige om at bruge kondomer, selv efter vasektomi, for at undgå potentiel lægemiddeleksponering for partneren under undersøgelseslægemidlet og i 5 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet
• Evne til at tage oral medicin

Ekskluderingskriterier:

• Kendt diagnose af fibrolamellært karcinom, sarcomatoid karcinom eller blandet hepatocellulært kolangiokarcinom

• Tidligere multikinasehæmmerbehandling for fremskreden sygdom (fx cabozantinib, lenvatinib, sorafenib, regorafenib)

  • BEMÆRK: Brug af multi-kinasehæmmer(e) til adjuvans eller som en del af lokoregionale terapier er tilladt, så længe terapien blev afsluttet >= 6 måneder før randomisering

• Enhver af følgende tidligere behandlinger:

  • Større operation =< 4 uger før randomisering; Mindre operation =< 7 dage før randomisering (f.eks. simpel excision, tandudtrækning, indsættelse af centrale linier/Mediport). Forsøgspersoner med klinisk relevante komplikationer fra tidligere operation er ikke kvalificerede
  • Ethvert anti-cancermiddel =< 2 uger før randomisering
  • Strålebehandling =< 4 uger (1 uge til palliativ stråling for knoglemetastaser og/eller til smertekontrol) eller radionuklidbehandling (f.eks. I-131 eller Y-90) =< 6 uger før randomisering
• Behandling med forsøgsbehandling =< 28 dage før randomisering
• Kendt hjerne- eller leptomeningeal metastase
• Kendt samtidig infektion af HBV og HCV. Personer med en historie med HCV-infektion, men som er negative for HCV-ribonukleinsyre (RNA) ved polymerasekædereaktion (PCR), vil blive betragtet som ikke-inficerede med HCV

• Aktiv eller historie med autoimmun sygdom eller immundefekt, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, antiphospholipid antistof syndrom, Wegener granulomatosis, Guillain syndrom, Guillain syndrom. eller multipel sklerose med følgende undtagelser:

  • Forsøgspersoner med en historie med autoimmun-relateret hypothyroidisme, som er på thyroidea-erstatningshormon, er kvalificerede til undersøgelsen
  • Forsøgspersoner med kontrolleret type 1-diabetes mellitus, som er på insulinkur, er kvalificerede til undersøgelsen

  • Personer med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. er forsøgspersoner med psoriasisgigt udelukket) er kvalificerede til undersøgelsen, forudsat at alle følgende betingelser er opfyldt:

    • Udslæt skal dække < 10 % af kropsoverfladen
    • Sygdommen er godt kontrolleret ved baseline og kræver kun lav-potente topikale kortikosteroider
    • Ingen forekomst af akutte eksacerbationer af den underliggende tilstand, der kræver psoralen plus ultraviolet A-stråling, methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere eller højpotente eller orale kortikosteroider inden for de foregående 12 måneder

• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), lægemiddelinduceret lungebetændelse eller idiopatisk lungebetændelse eller tegn på aktiv lungebetændelse på screening thorax computertomografi (CT) scanning

  • BEMÆRK: Anamnese med strålingspneumonitis i strålefeltet (fibrose) er tilladt
• Enhver anden sygdom, metabolisk dysfunktion, fund af fysisk undersøgelse eller kliniske laboratoriefund, der kontraindikerer brugen af ​​et forsøgslægemiddel, kan påvirke fortolkningen af ​​resultaterne eller kan gøre forsøgspersonen i høj risiko for behandlingskomplikationer
• Behandling med en levende, svækket vaccine =< 4 uger før randomisering eller forventning om behov for en sådan vaccine under behandling med atezolizumab eller =< 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab
• Anamnese med alvorlige allergiske anafylaktiske reaktioner på kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner
• Kendt overfølsomhed over for ovariecelleprodukter fra kinesisk hamster eller over for enhver komponent i atezolizumab-formuleringen
• Personer med ubehandlede eller ufuldstændigt behandlede esophageal/mavevaricer med blødning eller høj risiko for blødning. Personer behandlet med tilstrækkelig endoskopisk terapi (i henhold til lokale institutionelle standarder) uden episoder med tilbagevendende gastrointestinal blødning, der kræver transfusion eller hospitalsindlæggelse i > 28 dage før randomisering, er kvalificerede
• Behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder, men ikke begrænset til, interferon og interleukin 2 [IL-2]) =< 4 uger eller 5 lægemiddelelimineringshalveringstider (alt efter hvad der er længst) før randomisering

• Tidligere behandling med CD137-agonister eller immuncheckpoint-blokadeterapier, herunder anti-CTLA-4, anti-PD-1 og anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer

  • Bemærk: Forudgående behandling med atezolizumab er tilladt

• Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, kortikosteroider, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og anti-TNF alfa-midler) =< 2 uger før randomisering eller forventning om behov for systemisk immunsuppressiv medicin under undersøgelsesbehandling, med følgende undtagelser:

  • Forsøgspersoner, der modtog akut, lavdosis systemisk immunsuppressiv medicin eller en engangs pulsdosis systemisk immunsuppressiv medicin (f.eks. 48 timers kortikosteroider for en kontrastallergi) er kvalificerede til undersøgelsen
  • Personer, der fik mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison), kortikosteroider til kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) eller astma, eller lavdosis kortikosteroider til ortostatisk hypotension eller binyrebarkinsufficiens er kvalificerede
• For forsøgspersoner, der skal modtage cabozantinib: Behandling med stærke inducere og/eller stærke hæmmere af CYP3A4 =< 14 dage før randomisering, inklusive rifampin (og dets analoger) eller perikon. Se https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers for lister over kendte stærke hæmmere og stærke inducere af CYP3A4
• Aktiv tuberkulose

• Anden ukontrolleret, betydelig sammenfaldende eller nylig sygdom, herunder, men ikke begrænset til, følgende tilstande:

  • Kardiovaskulære lidelser, herunder:

    • Symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina eller alvorlige hjertearytmier
    • Ukontrollerede hypertension defineret som vedvarende blodtryk (BP) > 150 mmHg systolisk BP eller > 100 mmHg diastolisk BP trods optimal antihypertensiv behandling
    • Slagtilfælde (inklusive forbigående iskæmisk anfald), myokardieinfarkt eller anden iskæmisk hændelse =< 3 måneder før randomisering.
    • Ustabil arytmi
    • Tromboembolisk hændelse =< 3 måneder før randomisering. Personer med tromboser af portal/hepatisk vaskulatur tilskrevet underliggende leversygdom og/eller levertumor er kvalificerede.
  • Aktiv bakteriel infektion, der kræver systemisk behandling. Forsøgspersoner på profylaktisk antibiotika er støtteberettigede.
  • Kendt human immundefekt virus (HIV) infektion eller kendt erhvervet immundefekt syndrom (AIDS) relateret sygdom. Personer med kendt HIV, men uden klinisk bevis for en immunkompromitteret tilstand, og som modtager antiretroviral behandling, er kvalificerede
  • Forudgående transplantation af allogen stamcelle eller fast organ

  • Ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites, der kræver tilbagevendende dræningsprocedurer (en gang om måneden eller oftere)

    • Personer med indlagt katetre (f.eks. PleurX) er tilladt.
  • Ukontrolleret eller symptomatisk hypercalcæmi (ioniseret calcium > 1,5 mmol/L, calcium > 12 mg/dL eller korrigeret serumcalcium > ULN)

  • Ukontrolleret tumorrelateret smerte

    • Patienter, der har behov for smertestillende medicin, skal have et stabilt regime på randomiseringstidspunktet
    • Symptomatiske læsioner (f.eks. knoglemetastaser eller metastaser, der forårsager nerveimpingement), der er modtagelige for palliativ strålebehandling, bør behandles før randomisering. Patienter bør komme sig fra virkningerne af stråling. Der er ingen påkrævet minimumsrestitutionsperiode.
    • Asymptomatiske metastatiske læsioner, der sandsynligvis vil forårsage funktionelle underskud eller vanskelige smerter med yderligere vækst (f.eks. epidural metastase, der ikke i øjeblikket er forbundet med rygmarvskompression), bør overvejes til lokoregional terapi, hvis det er relevant før randomisering
• Anden(e) malignitet(er) =< 5 år før randomisering undtagen tilstrækkeligt behandlet ikke-melanotisk hudkræft, carcinom-in-situ i livmoderhalsen, lokaliseret prostatacancer, duktalt carcinom in situ eller stadium I livmoderkræft
• Graviditet eller amning eller intention om at blive gravid under undersøgelsesbehandling eller inden for mindst 5 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin
• Ukontrolleret hepatisk encefalopati forekommende =< 6 uger før randomisering BEMÆRK: Patienter med =< grad 2 encefalopati =< 6 uger før randomisering er kvalificerede, og understøttende foranstaltninger såsom lactulose og antibiotika er tilladt