Estudio de terapia de primera línea con Nivolumab y Nivolumab de rescate + Ipilimumab en pacientes con carcinoma de células renales avanzado

Criterios de inclusión-Parte A:

El sujeto debe cumplir con todos los siguientes criterios de inclusión aplicables para participar en este estudio:

• Los pacientes deben tener RCC avanzado confirmado histológicamente (cualquier histología). Los tumores de los conductos colectores y los tumores que se originan en la pelvis renal o en el tracto urinario superior se consideran de origen urotelial y se excluyen de este protocolo.
• Los pacientes deben tener al menos un sitio medible de la enfermedad, según RECIST 1.1, que no haya sido irradiado previamente. Si el paciente ha recibido radiación previa a la(s) lesión(es) marcadora(s), debe haber evidencia de progresión desde la radiación.
• Se requiere tejido de archivo de una lesión metastásica obtenido dentro del año anterior al registro del estudio (preferiblemente dentro de las 4 semanas) y tejido tumoral de nefrectomía, si está disponible. Además del tejido de archivo de una lesión metastásica y la nefrectomía, los pacientes deben tener al menos un sitio de la enfermedad (sin incluir las metástasis óseas) accesible para la biopsia. Si la biopsia/resección de una nueva lesión o tumor primario y la congelación lenta de tejido fresco para el estudio de RNAseq de una sola célula (como se especifica en el CLM) no es factible, el sujeto no es elegible para el estudio. Todas las biopsias deben ser con aguja gruesa o por escisión. El aspirado con aguja fina no es aceptable. NOTA: El tejido recolectado de una resección quirúrgica o varias biopsias centrales de una lesión metastásica o un tumor primario para la congelación lenta de tejido fresco después de que el paciente haya firmado el consentimiento para el estudio también podría usarse para recolectar las muestras FFPE.
• Estado funcional ECOG 0-2.
• Edad ≥ 18 años.
• Haber firmado el formulario de consentimiento informado aprobado actual.

• Los pacientes deben tener una función orgánica adecuada dentro de los 14 días anteriores al ingreso al estudio, como lo demuestran los valores de laboratorio de detección que deben cumplir con los siguientes criterios:

  • Hematológico:

    • Glóbulos blancos (WBC) ≥ 2000/µL
    • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1500/μL
    • Plaquetas (Plt) ≥ 100 x103/μL
    • Hemoglobina (Hgb) > 9,0 g/dL (con o sin transfusión)

  • Renal:

    • creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN; si la creatinina > 1.5, el sujeto debe demostrar CrCl como se describe a continuación.
    • Depuración de creatinina calculada ≥ 40 ml/min utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault

  • Hepático:

    • Bilirrubina ≤ 1,5× límite superior normal (LSN); Excepto sujetos con Síndrome de Gilbert, que pueden tener bilirrubina total < 3,0 mg/dL
    • Aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3 × LSN
    • Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3 × LSN
• Los pacientes no deben haber recibido tratamiento sistémico previo para el CCR metastásico. La radioterapia previa debe haberse completado al menos 2 semanas antes de la administración del fármaco del estudio. Los pacientes deben tener 2 semanas desde una cirugía mayor previa y 1 semana desde la biopsia previa al tratamiento. Se permite la terapia adyuvante sistémica previa (excepto con bloqueadores de la vía PD1 o CTLA4) si el tratamiento se completó > 12 meses antes.
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben utilizar métodos anticonceptivos apropiados. WOCBP debe utilizar un método adecuado para evitar el embarazo durante 5 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. NOTA: No se requiere anticoncepción para los participantes masculinos.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG) durante la selección para fines de registro. Esta prueba de embarazo debe repetirse dentro de las 24 horas previas al inicio de nivolumab. NOTA: "Mujeres en edad fértil" se define como cualquier mujer que ha experimentado la menarquia y que no se ha sometido a una esterilización quirúrgica (histerectomía u ovariectomía bilateral) o que no es posmenopáusica. La menopausia se define clínicamente como 12 meses de amenorrea en una mujer mayor de 45 años en ausencia de otras causas biológicas o fisiológicas. Además, las mujeres menores de 55 años deben tener un nivel documentado de hormona estimulante del folículo sérico (FSH) inferior a 40 mUI/ml.
• Las mujeres no deben estar amamantando.
• Estar dispuesto y ser capaz de cumplir con este protocolo.

Criterio de exclusión:

• Los pacientes están excluidos si tienen metástasis cerebrales activas o metástasis leptomeníngeas. Los sujetos con metástasis cerebrales son elegibles si las metástasis han sido tratadas y no hay evidencia de progresión por imágenes de resonancia magnética (IRM) durante 2 semanas o más después de que se completa el tratamiento y dentro de los 28 días anteriores a la administración de la primera dosis de nivolumab. Tampoco debe haber requisitos para dosis inmunosupresoras de corticosteroides sistémicos (> 10 mg/día de equivalentes de prednisona) durante al menos 2 semanas antes de la administración del fármaco del estudio.
• Los pacientes con metástasis cerebrales controladas están permitidos en el protocolo si tenían metástasis cerebrales solitarias que fueron resecadas quirúrgicamente sin recurrencia o tratadas con SRS sin progresión x 4 semanas.
• Los pacientes deben ser excluidos si tienen una enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. Los sujetos pueden inscribirse si tienen vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una condición autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o condiciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.
• Los pacientes deben ser excluidos si tienen una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg de equivalentes de prednisona al día) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo suprarrenal > 10 mg diarios de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
• Dado que existe la posibilidad de toxicidad hepática con nivolumab o combinaciones de nivolumab/ipilimumab, los medicamentos con predisposición a la hepatotoxicidad deben usarse con precaución en pacientes tratados con un régimen que contiene nivolumab.
• Infección activa que requiere tratamiento sistémico
• Tiene cualquier otra afección médica o personal que, en opinión del investigador del centro, pueda comprometer potencialmente la seguridad o el cumplimiento del paciente, o pueda impedir que el paciente complete con éxito el ensayo clínico.
• Los pacientes deben ser excluidos si dan positivo en la prueba del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (sAg del VHB) o del ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C (anticuerpo del VHC), lo que indica una infección aguda o crónica.
• Los pacientes deben ser excluidos si tienen antecedentes conocidos de pruebas positivas para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido.

• Alergias y reacciones adversas a medicamentos

  • Antecedentes de alergia a los componentes del fármaco en estudio
  • Antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave a cualquier anticuerpo monoclonal
• Neoplasias malignas adicionales conocidas en los últimos 3 años (excluyendo los cánceres de piel de células escamosas basales, CIS o cáncer de próstata localizado que ha sido tratado o está siendo observado)

Criterios de inclusión/exclusión - Parte B

• Debe cumplir con los criterios de elegibilidad para el inicio de la Parte A, con la excepción de que se le permita tener nivolumab previamente en la Parte A de este protocolo.
• Debe tener evidencia de progresión de la enfermedad definida por RECIST 1.1 o enfermedad estable 1 año después de iniciar la terapia con nivolumab
• La biopsia del tumor antes del tratamiento combinado es obligatoria. Si una biopsia/resección de una nueva lesión o tumor primario y la congelación lenta de tejido fresco para el estudio de RNAseq de una sola célula (como se especifica en el CLM) no es factible, el sujeto no es elegible para el estudio. Todas las biopsias deben ser con aguja gruesa o por escisión. El aspirado con aguja fina no es aceptable.
• No debe haber tenido un grado ≥ 3 irAE en monoterapia con nivolumab
• No debe tener metástasis cerebrales no tratadas.
• No debe haber tenido una cirugía mayor o radioterapia dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• No debe tener una enfermedad autoinmune activa
• No debe tener una condición médica concurrente que requiera el uso de corticosteroides sistémicos con prednisona >10 mg por día
• No debe haber recibido tratamiento sistémico previo para RCC en estadio IV (excepto nivolumab como parte de la parte A de este protocolo)
• Trasplante previo de órgano sólido o de células madre