Prueba de tratamientos farmacológicos después de la terapia de células T con CAR en pacientes con linfoma difuso de células B grandes en recaída/refractario

Criterios de inclusión:

• PASO 1: REGISTRO: Los participantes deben tener un diagnóstico confirmado histológicamente de linfoma difuso de células B grandes o linfoma folicular de grado 3b o linfoma primario de células B grandes del mediastino (PMBCL)
• PASO 1: REGISTRO: Los participantes con DLBCL transformado deben haber transformado DLBCL de linfoma folicular o de la zona marginal
• PASO 1: REGISTRO: El participante debe tener una enfermedad sistémica medible bidimensionalmente (al menos una lesión con un diámetro mayor > 1,5 cm)
• PASO 1: REGISTRO: Los participantes con linfoma secundario del sistema nervioso central (SNC) (parénquima, médula espinal, meníngea, compromiso del líquido cefalorraquídeo) deben estar asintomáticos de su enfermedad del SNC
• PASO 1: REGISTRO: Los participantes deben registrarse para el paso 1 después de haber firmado el consentimiento institucional para la leucaféresis de células T con CAR, pero antes del comienzo de la quimioterapia de reducción de linfocitos (LD) para el producto comercial de células T con CAR.

• PASO 1: REGISTRO: En opinión del médico que realiza la inscripción, se debe considerar que los participantes son candidatos para la terapia de células T con CAR con planes de ser tratados con la construcción de células T con CAR CD19 comercialmente disponible aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA).

  • Los participantes deben calificar para la terapia de células T con CAR CD19 aprobada comercialmente según el prospecto de la FDA.
  • Si el producto de células T con CAR no cumple con los parámetros para ser administrado como un producto aprobado por la FDA (es decir, no cumple con los criterios de especificación exigidos por la FDA y se infunde bajo un protocolo de acceso expandido [EAP] o un nuevo fármaco en investigación [IND] de un solo participante), el participante será retirado del estudio y ya no será elegible para la aleatorización del paso 2

• PASO 1: REGISTRO: Los participantes pueden recibir o haber recibido "terapia puente" después de la leucoféresis de células T con CAR. Sin embargo, los participantes no deben recibir polatuzumab vedotin y/o mosunetuzumab como parte de la terapia puente.

  • La terapia puente se define como la terapia dirigida al linfoma que se administra entre la leucoféresis y el inicio de la quimioterapia LD. Esto incluye quimioterapia citotóxica (p. ej., bendamustina y rituximab [BR], rituximab, gemcitabina y oxaliplatino [R-gem/ox]), radiación, corticosteroides, así como terapias novedosas como inhibidores de BTK (p. ej., ibrutinib), inmunomoduladores (p. ej. : lenalidomida), anticuerpos monoclonales (p. ej., rituximab, obinutuzumab, tafasitamab), conjugados anticuerpo-fármaco (p. ej., loncastuximab), inhibidores de puntos de control (p. ej., pembrolizumab, nivolumab), tratamientos de ensayos clínicos, etc.
  • Si un participante recibe polatuzumab vedotin o mosunetuzumab como puente, no será elegible para continuar con la parte de registro del paso 1 del estudio y no será elegible para la aleatorización del paso 2

• PASO 1: REGISTRO: la exploración PET-CT debe planificarse para completarse dentro de los 60 días anteriores al inicio de la quimioterapia LD.

  • Todas las enfermedades previas a la terapia de células T con CAR deben evaluarse y documentarse en el formulario de evaluación del tumor inicial/previo al registro.
  • Si reciben terapia puente, los participantes deben someterse a una exploración PET-CT al finalizar toda la terapia puente planificada. Si la exploración PET-CT después de completar la terapia puente es consistente con la remisión completa según los criterios de Lugano según lo determinado por el médico que lo inscribió, ese participante no será elegible para la aleatorización del paso 2.
  • A los participantes se les permite recibir corticosteroides después de la leucaféresis sin necesidad de repetir una exploración PET-CT. Si se usan esteroides, se debe planificar que se detengan a más tardar 3 días antes de la infusión de células CAR-T.
  • Si no se puede completar la evaluación de la respuesta mediante revisión central (es decir, mala calidad de la exploración PET-CT, PET-CT realizada fuera de la ventana, etc.), esto se registraría como "evaluación inadecuada" y el paciente no sería elegible para la aleatorización.
• PASO 1: REGISTRO: Los participantes que hayan sido tratados previamente con polatuzumab vedotin o mosunetuzumab antes de la leucoféresis de células T con CAR para el LNH indolente o agresivo son elegibles siempre que el participante no haya tenido enfermedad refractaria o progresión/recaída dentro de los 6 meses posteriores a la última infusión con cualquiera de los agentes
• PASO 1: REGISTRO: Los participantes deben estar planeando recibir una infusión de células T con CAR no antes de 2 días y no más tarde de 14 días después de completar el último día de quimioterapia de eliminación de linfocitos. Cualquier participante que reciba una infusión de células T con CAR fuera de este período no será elegible para la aleatorización del paso 2
• PASO 1: REGISTRO: La quimioterapia LD antes de la infusión de células T con CAR debe planificarse para comenzar dentro de los 60 días posteriores al registro del paso 1
• PASO 1: REGISTRO: Los participantes deben tener >= 18 años de edad al momento del registro
• PASO 1: REGISTRO: Los participantes deben tener una puntuación de rendimiento (PS) de Zubrod de 0, 1 o 2

• PASO 1: REGISTRO: Bilirrubina total =< 2 x límite superior normal institucional (LSN) (dentro de los 14 días anteriores al registro)

  • A menos que se deba a enfermedad de Gilbert o afección linfomatosa del hígado
• PASO 1: REGISTRO: Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) =< 3 x ULN institucional (dentro de los 14 días anteriores al registro)
• PASO 1: REGISTRO: Aclaramiento de creatinina >= 40 mL/min, según estimado por la fórmula de Cockcroft y Gault. El valor de creatinina utilizado en el cálculo debe haberse obtenido dentro de los 14 días anteriores al registro. El aclaramiento de creatinina estimado se basa en el peso corporal real

• PASO 1: REGISTRO: Los participantes deben tener un ecocardiograma (ECHO) o una exploración de adquisición multigated (MUGA) dentro de los 60 días anteriores al registro con una fracción de eyección cardíaca >= 40%.

  • Los participantes con síntomas actuales de enfermedad cardíaca deben someterse a una evaluación de riesgo clínico de la función cardíaca utilizando la Clasificación Funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York. Para ser elegible para esta prueba, los participantes deben ser de clase 2B o superior.
  • Los participantes no deben tener infarto de miocardio ni intervención coronaria percutánea (ICP) documentados en los 6 meses anteriores al registro o infarto de miocardio sin ICP en los 3 meses posteriores al registro, o angina inestable
• PASO 1: REGISTRO: Los participantes con neuropatía periférica deben tener < grado 2
• PASO 1: REGISTRO: Los participantes con infección por el virus de la hepatitis B deben tener una carga viral indetectable dentro de los 14 días anteriores al registro, estar en terapia de supresión y no tener evidencia de daño hepático relacionado con el virus de la hepatitis B (VHB).
• PASO 1: REGISTRO: Los participantes con infección por hepatitis C deben haber completado la terapia de erradicación, no tener evidencia de daños relacionados con la infección por hepatitis C (VHC) y tener una carga viral indetectable dentro de los 14 días anteriores al registro.
• PASO 1: REGISTRO: Los participantes con infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) deben estar recibiendo una terapia antirretroviral efectiva al momento del registro y tener una prueba de carga viral indetectable en los resultados de la prueba más recientes obtenidos dentro de los 6 meses anteriores al registro.

• PASO 1: REGISTRO: A los participantes se les debe ofrecer la oportunidad de participar en la banca para la medicina traslacional planificada y la investigación futura. Con el consentimiento del participante, cualquier residuo del envío obligatorio de tejidos también se almacenará para futuras investigaciones.

  • Nota: Los tubos Streck se deben pedir con anticipación. Espere de 5 a 7 días para el envío de los kits de recolección.

• PASO 1: REGISTRO: NOTA: Como parte del proceso de registro ABIERTO, se proporciona la identidad de la institución de tratamiento para garantizar que se haya ingresado en el sistema la fecha actual (dentro de los 365 días) de aprobación de la junta de revisión institucional para este estudio.

  • Los participantes deben ser informados de la naturaleza de investigación de este estudio y deben firmar y dar su consentimiento informado de acuerdo con las pautas institucionales y federales.

    • Para los participantes con capacidades de toma de decisiones disminuidas, los representantes legalmente autorizados pueden firmar y dar su consentimiento informado en nombre de los participantes del estudio de acuerdo con las regulaciones federales, locales y de la Junta de Revisión Institucional Central (CIRB, por sus siglas en inglés) aplicables.
• PASO 2: ALEATORIZACIÓN: Los participantes deben haber cumplido con todos los criterios de elegibilidad para el registro del paso 1
• PASO 2: ALEATORIZACIÓN: El producto de células T con CAR del participante debe haber cumplido con los parámetros de especificación para que se administre como un producto comercial aprobado por la FDA.

• PASO 2: ALEATORIZACIÓN: Los participantes deben someterse a una tomografía por emisión de positrones (PET) entre los días 25 y 40 después de la infusión de células T con CAR y se debe determinar que tienen una respuesta compatible con enfermedad estable o remisión parcial mediante revisión central en comparación con la quimioterapia/CAR anterior a la LD más reciente TEP-TC de células T.

  • Nota: Los pacientes con inscripción tardía > 21 días después de la exploración PET-CT del 'día +30' necesitarán repetir la exploración PET-CT si se desarrollan signos o síntomas preocupantes de progresión del linfoma.
  • Nota: Si no se puede completar la evaluación de la respuesta mediante revisión central (es decir, mala calidad de la exploración PET-CT, PET-CT realizada fuera de la ventana, etc.), esto se registraría como "evaluación inadecuada" y el paciente no sería elegible para la aleatorización.
• PASO 2: ALEATORIZACIÓN: Los participantes elegibles deben ser asignados al azar a más tardar 60 días después de la infusión de CAR-T
• PASO 2: ALEATORIZACIÓN: Los participantes deben haber comenzado la quimioterapia LD dentro de los 60 días posteriores a la firma del consentimiento para el registro del paso 1
• PASO 2: ALEATORIZACIÓN: Los participantes deben tener el formulario de terapia de células T con CAR S2114 enviado a Southwest Oncology Group (SWOG) antes de la aleatorización del paso 2

• PASO 2: ALEATORIZACIÓN: Los participantes deben haberse sometido a una exploración PET-CT al finalizar toda la terapia puente planificada, si la recibieron, con la excepción de hasta 7 días de corticosteroides. Si la exploración PET-CT después de completar la terapia puente fue consistente con la remisión completa según los criterios de Lugano según lo determinado por el médico que lo inscribió, ese participante no será elegible para la aleatorización del paso 2.

  • Si no se puede completar la evaluación de la respuesta mediante revisión central (es decir, mala calidad de la exploración PET-CT, PET-CT realizada fuera de la ventana, etc.), esto se registraría como "evaluación inadecuada" y el paciente no sería elegible para la aleatorización.
• PASO 2: ALEATORIZACIÓN: Los participantes deben tener Zubrod PS de 0, 1 o 2
• PASO 2: ALEATORIZACIÓN: Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1,0 x 10^3/uL y los participantes no deben haber recibido factor de crecimiento mieloide dentro de las 72 horas anteriores a la realización de este laboratorio (dentro de los 7 días anteriores a la aleatorización del paso 2)
• PASO 2: ALEATORIZACIÓN: Plaquetas >= 75 x 10^3/uL y los participantes no deben haber recibido una transfusión de plaquetas dentro de las 72 horas anteriores a la extracción de este laboratorio (dentro de los 7 días previos a la aleatorización del paso 2)

• PASO 2: ALEATORIZACIÓN: Bilirrubina total =< 2 x ULN institucional (dentro de los 7 días anteriores al paso 2 de aleatorización)

  • A menos que se deba a enfermedad de Gilbert o afección linfomatosa del hígado
• PASO 2: ALEATORIZACIÓN: AST y ALT =< 3 x ULN institucional (dentro de los 7 días anteriores a la aleatorización del paso 2)
• PASO 2: ALEATORIZACIÓN: Depuración de creatinina >= 40 ml/min, según lo estimado por la fórmula de Cockcroft y Gault. El valor de creatinina utilizado en el cálculo debe haberse obtenido dentro de los 7 días anteriores a la aleatorización del paso 2. El aclaramiento de creatinina estimado se basa en el peso corporal real (dentro de los 7 días anteriores a la aleatorización del paso 2)
• PASO 2: ALEATORIZACIÓN: Los participantes con neuropatía periférica deben tener < grado 2
• PASO 2: ALEATORIZACIÓN: Los participantes con síntomas actuales de enfermedad cardíaca deben someterse a una evaluación de riesgo clínico de la función cardíaca utilizando la Clasificación Funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York. Para ser elegible para esta prueba, los participantes deben ser de clase 2B o superior
• PASO 2: ALEATORIZACIÓN: Los participantes con antecedentes de infección viral por hepatitis B deben tener una carga viral indetectable dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización del paso 2 y en terapia de supresión
• PASO 2: ALEATORIZACIÓN: Los participantes con antecedentes de infección viral por hepatitis C deben tener una carga viral indetectable dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización del paso 2
• PASO 2: ALEATORIZACIÓN: Los participantes con infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) deben continuar recibiendo terapia antirretroviral y tener una prueba de carga viral indetectable dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización del paso 2
• PASO 3: REGISTRO CRUZADO (BRAZO 4 ÚNICAMENTE): Los participantes deben haber documentado la progresión de la enfermedad mientras estaban en el Brazo 4 (observación) de este protocolo. El formulario de evaluación del tumor de seguimiento que documenta la progresión de la enfermedad debe enviarse a SWOG antes del registro cruzado del paso 3
• PASO 3: REGISTRO CRUZADO (BRAZO 4 ÚNICAMENTE): Los participantes deben registrarse dentro de los 28 días posteriores a la fecha de progresión

• PASO 3: REGISTRO CRUZADO (BRAZO 4 ÚNICAMENTE): Los participantes deben tener imágenes que demuestren claramente la progresión en comparación con la exploración PET-CT del día +30

  • Nota: Estas exploraciones deben realizarse como atención estándar y solo deben realizarse entre las evaluaciones de respuesta programadas requeridas para el estudio si surgen síntomas que son preocupantes para la progresión.
• PASO 3: REGISTRO CRUZADO (SOLO BRAZO 4): Los participantes deben tener Zubrod PS de 0, 1 o 2
• PASO 3: REGISTRO CRUZADO (BRAZO 4 ÚNICAMENTE): ANC >= 1,0 x 10^3/uL y los participantes no deben haber recibido factor de crecimiento mieloide dentro de las 72 horas anteriores a la realización de este laboratorio (dentro de los 14 días anteriores al registro cruzado del paso 3)
• PASO 3: REGISTRO CRUZADO (BRAZO 4 ÚNICAMENTE): Plaquetas >= 75 x 10^3/uL y los participantes no deben haber recibido una transfusión de plaquetas dentro de las 72 horas anteriores a la realización de este laboratorio (dentro de los 14 días anteriores al registro cruzado del paso 3)

• PASO 3: REGISTRO CRUZADO (BRAZO 4 ÚNICAMENTE): Bilirrubina total =< 2 x ULN institucional (dentro de los 14 días anteriores al registro cruzado del paso 3)

  • A menos que se deba a enfermedad de Gilbert o afección linfomatosa del hígado
• PASO 3: REGISTRO CRUZADO (BRAZO 4 ÚNICAMENTE): AST y ALT =< 3 x ULN institucional
• PASO 3: REGISTRO CRUZADO (BRAZO 4 ÚNICAMENTE): Depuración de creatinina >= 40 ml/min, según lo estimado por la fórmula de Cockcroft y Gault. El valor de creatinina utilizado en el cálculo debe haberse obtenido dentro de los días anteriores al registro cruzado del paso 3. El aclaramiento de creatinina estimado se basa en el peso corporal real (dentro de los 14 días anteriores al registro cruzado del paso 3)
• PASO 3: REGISTRO CRUZADO (BRAZO 4 ÚNICAMENTE): Los participantes con neuropatía periférica deben tener < grado 2
• PASO 3: REGISTRO CRUZADO (BRAZO 4 ÚNICAMENTE): Los participantes con síntomas actuales de enfermedad cardíaca deben someterse a una evaluación de riesgo clínico de la función cardíaca utilizando la Clasificación Funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York. Para ser elegible para esta prueba, los participantes deben ser de clase 2B o superior
• PASO 3: REGISTRO CRUZADO (BRAZO 4 ÚNICAMENTE): Los participantes con antecedentes de infección viral por hepatitis B deben tener una carga viral indetectable dentro de los 14 días anteriores al registro cruzado del paso 3 y en terapia de supresión
• PASO 3: REGISTRO CRUZADO (BRAZO 4 ÚNICAMENTE): Los participantes con antecedentes de infección viral por hepatitis C deben tener una carga viral indetectable dentro de los 14 días anteriores al registro cruzado del paso 3
• PASO 3: REGISTRO CRUZADO (BRAZO 4 ÚNICAMENTE): Participantes con inmunodeficiencia humana conocida