Estudio de fase I de HSK40118 en pacientes con NSCLC con mutación EGFR

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥ 18 años, Pacientes masculinos y femeninos, al momento de firmar el formulario de consentimiento informado (CIF).
2. ECOG=0-1, sin deterioro en 2 semanas antes de la primera dosis de HSK40118.
3. Diagnóstico histológico o citológico confirmado de NSCLC localmente avanzado o metastásico irresecable.
4. Los pacientes proporcionarán una muestra de sangre o tumor según su propia voluntad.

5. Los pacientes en Fase Ia y Ib cumplirán los diferentes criterios de los siguientes:

   Fase Ia (Parte A): tratamiento previo con al menos un EGFR-TKI, incluidos EGFR-TKI de 1.ª, 2.ª y 3.ª generación; Fase Ia (Parte B)/Fase Ib: Tratamiento previo con EGFR-TKI de 3ª generación.

6. lesiones tumorales/ganglios linfáticos: Fase Ia (Parte A): los pacientes deben tener al menos una lesión tumoral/ganglios linfáticos malignos evaluables; Fase Ia (Parte B) /Fase Ib: los pacientes deben tener al menos una lesión tumoral medible/nódulo linfático maligno.
7. Esperanza de vida ≥ 3 meses.
8. Función hematológica y orgánica adecuada según protocolo.
9. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) y los hombres fértiles con parejas WOCBP deben utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces según el protocolo durante y después de los 90 días de la última dosis del estudio.

Criterio de exclusión:

1. tumor maligno dentro de los 5 años, con excepción del carcinoma cutáneo de células escamosas, carcinoma cervical in situ, carcinoma papilar de tiroides u otros tumores de baja malignidad.
2. Compresión inestable de la médula espinal o metástasis cerebrales según protocolo.
3. Derrame pleural incontrolable, ascitis o derrame pericárdico según protocolo.
4. Tratamiento previo con EGFR-TKI de 4ª generación (TKI para resistencia de 3ª generación).

5. Tratamiento con cualquiera de los siguientes:

   Tratamiento previo con un EGFR-TKI u otro fármaco antitumoral de molécula pequeña dentro de los 7 días o aproximadamente 5 × t1/2 antes de la primera dosis de HSK40118, lo que sea más corto; Tratamiento previo con quimioterapia, radioterapia paliativa o terapia a base de hierbas dentro de las 2 semanas o aproximadamente 5 × t1/2 antes de la primera dosis de HSK40118, lo que sea más corto; Tratamiento previo con radioterapia, terapia de inmunoterapia/bioterapia u otro ensayo clínico farmacéutico dentro de las 4 semanas o aproximadamente 5 × t1/2 antes de la primera dosis de HSK40118, lo que sea más corto.

6. Tratamiento con inhibidores de la glicoproteína P (P-gp) dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de HSK40118.
7. Cualquier toxicidad no resuelta de una terapia previa superior al grado 1 de los Criterios terminológicos comunes para eventos adversos (CTCAE) en el momento de iniciar el tratamiento del estudio, con la excepción de alopecia, toxicidad dérmica y otras toxicidades que no consideren riesgos de seguridad por parte del investigador.
8. Cualquier enfermedad que pueda causar diarrea crónica, por ejemplo. Enfermedad de Crohn o síndrome del intestino irritable.
9. Cualquier enfermedad que impida la absorción, el metabolismo o la farmacocinética del fármaco, p. úlcera péptica activa o enfermedad crónica por reflujo gastroesofágico.
10. Cualquier enfermedad grave del sistema respiratorio, por ejemplo. enfermedad pulmonar intersticial, neumonitis por radiación, neumonitis inducida por fármacos o asma no controlada.
11. Los pacientes que tienen una enfermedad cardíaca clínicamente significativa o no controlada incluyen: intervalo QTc ≥ 450 (masculino)/470 (femenino) mseg; cualquier arritmia clínicamente significativa; fracción de eyección del ventrículo izquierdo <50%; infarto de miocardio, angina inestable o insuficiencia cardíaca de clase III/IV según la NYHA que ocurrió dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis de HSK40118.
12. Cualquier evento tromboembólico dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis de HSK40118; cualquier trombofilia familiar o adquirida.
13. Sangrado activo en el momento de la selección, antecedentes de hemorragia visceral en los 3 meses anteriores a la primera dosis de HSK40118 o tendencia al sangrado visceral en los 6 meses anteriores a la primera dosis de HSK40118.
14. Paciente que está recibiendo o recibiendo tratamiento anticoagulante/antiplaquetario a largo plazo (> 6 meses); recibir medicamentos que afectan la función de coagulación 1 semana antes de la primera dosis de HSK40118.
15. INR, APTT> 1,5 x LSN o cualquier tendencia hemorrágica o coagulopatía en el momento del cribado.
16. Hipertensión no controlada (presión sistólica ≥160 mmHg o presión diastólica ≥100 mmHg).
17. Cualquier enfermedad sistémica inestable, por ej. Enfermedad metabólica grave: cirrosis hepática, insuficiencia renal o uremia.
18. Cualquier enfermedad de los ojos > CTCAE v5.0 Grado 1.
19. Cirugía de trasplante autólogo dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis de HSK40118; Trasplante alogénico o cirugía de trasplante de células madre dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis de HSK40118; Cirugía mayor o lesión traumática importante que ocurra dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de HSK40118.
20. Pacientes con infección por VIH, VHB o VHC.
21. Pacientes con infección por sífilis activa.
22. Pacientes que tienen una infección sistemática no controlada, p. infección por hongos, bacterias o virus.
23. Pacientes que interferirían con la cooperación o la evaluación de resultados del ensayo.
24. Alérgico a cualquier componente o ingrediente activo HSK40118.
25. (Solo mujeres en período fértil) Pacientes con prueba positiva de embarazo o durante la lactancia.
26. Cualquier otra circunstancia que, a juicio del investigador, impida la participación del sujeto en el estudio clínico debido a preocupaciones de seguridad o cumplimiento de los procedimientos del estudio clínico.