Profilaxia específica de inmunoglobiulina de infecciones por citomegalovirus en niños inmunocomprometidos que se someten a trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas

El estudio inscribirá a todos los pacientes que recibieron acondicionamiento mieloablativo estándar. Profilaxis GVHD que consiste en tacrolimus y, para donantes no relacionados, ATG de conejo y micofenolato mofetil. Trasplantes haploidéricos utilizados inicialmente el agotamiento de células T vivo con ciclofosfamida posterior al trasplante, más tarde reemplazado por ex vivo de agotamiento de células T αβ+/CD19+.

Los resultados incluyeron la supervivencia general (OS), la mortalidad relacionada con la recaída (RRM) y GVHD, definido por sistemas de clasificación estándar. La reconstitución inmune se midió mediante recuentos de linfocitos T CD4+, con ≥500 células/μl en dos lecturas dentro de los 100 días posteriores a la HSCT considerados adecuados. El seguimiento continuó hasta la muerte o el último contacto, con una duración mínima de 12 meses para los sobrevivientes.

Detección de carga viral

La ADNemia de CMV se cuantificó en sangre completa utilizando PCR en tiempo real (kit CMV Elite MGB). El monitoreo ocurrió dos veces por semana durante la hospitalización, luego semanalmente en visitas ambulatorias hasta la reconstitución inmune y el final de la inmunosupresión.

Profilaxis y tratamiento de inmunoglobulina específica de CMV

La profilaxis se administró utilizando Cytomegatect® (Biotest Pharma GmbH), comenzando el día 3 de acondicionamiento y continuó quincenalmente durante la hospitalización. Después de la descarga, se administró en el ingreso de cada hospital hasta la normalización de CD4+. Si apareció la ADNemia, se dio un tratamiento de "impulso" de 3-5 días basado en la evaluación de riesgos. Los no respondedores (basados ​​en el comportamiento de la carga viral) descontinuaron el tratamiento. En casos de enfermedad del CMV, la dosificación y la duración del tratamiento se adaptaron. Cytomegatect se dosificó por peso: 1000 U (<10 kg), 2000 U (10-25 kg), 3000 U (25-50 kg) y 4000 U (> 50 kg).

Foscarnet se utilizó como terapia de primera línea dentro del primer mes posterior al trasplante. Ganciclovir o Valganciclovir se introdujeron después del injerto. Las opciones de segunda línea incluyeron Cidofovir, Letmovir y Maribavir. Las terapias avanzadas involucraron infusiones de linfocitos NK o CD45RO+. Los niveles de IgG de CMV se monitorearon 24-72 horas después de cada infusión para pacientes hospitalizados y antes de la administración de pacientes ambulatorios.

Complicaciones relacionadas con CMV

Las complicaciones relacionadas con CMV se clasificaron según las definiciones actualizadas de Ljungman et al. La infección por CMV se refería a la detección de virus en fluidos o tejidos corporales. La ADNemia denotó la presencia de ADN de CMV en la sangre. La infección primaria fue la primera detección en pacientes previamente no expuestos; Las infecciones recurrentes ocurrieron después de un intervalo negativo de CMV de 4 semanas. Las infecciones refractarias mostraron una carga viral persistente o creciente a pesar de al menos dos semanas de tratamiento. La enfermedad de CMV siguió los criterios de consenso existentes.

Análisis estadísticos y pop/PK

Las variables continuas se resumieron por medios o medianas con rangos intercuartiles, dependiendo de la distribución (probada a través de Shapiro-Wilk). Las variables categóricas se presentaron como recuentos y porcentajes. Las comparaciones grupales se realizaron utilizando pruebas de chi-cuadrado para variables cualitativas y pruebas de wilcoxon para las continuas. Las curvas de Kaplan-Meier y las pruebas de log-rank evaluaron los resultados de supervivencia. Las diferencias en la farmacocinética entre ocasiones se evaluaron con ANOVA.

Las concentraciones plasmáticas de inmunoglobulina anti-CMV se analizaron utilizando un enfoque de modelado de efectos mixtos no lineales a través de Monolix 2023.1. Se evaluaron modelos mono, bi y tri-compartiales con diversas estructuras de error. Las covariables (edad, peso, aclaramiento de creatinina) se evaluaron para su influencia en el rendimiento del modelo, que se juzgó en función del valor de la función objetivo (OFV), errores estándar y distribuciones residuales. Las vidas medias de eliminación individual se calcularon como T½ = (0.693 × VI) / CLI, donde VI y CLI son volumen individual de valores de distribución y aclaramiento