Immunoglobiuline-specifieke profylaxe van citomegalovirusinfecties bij immuungecompromitteerde kinderen die allogene hematopoietische stamceltransplantatie ondergaan

De studie zal alle patiënten inschrijven die standaard myeloablatieve conditionering hebben ontvangen. GVHD -profylaxe bestaande uit tacrolimus en, voor niet -gerelateerde donoren, konijnen ATG en mycofenolaat mofetil. Haplo-identieke transplantaties die aanvankelijk werden gebruikt in vivo T-celuitputting met post-transplantatie cyclofosfamide, later vervangen door ex vivo αβ+/CD19+ T-celuitputting.

De resultaten omvatten algehele overleving (OS), terugvalgerelateerde mortaliteit (RRM) en GVHD, gedefinieerd door standaard beoordelingssystemen. Immuunreconstitutie werd gemeten door CD4+ T-lymfocyttellingen, met ≥500 cellen/μl in twee metingen binnen 100 dagen na HSCT als voldoende geacht. De follow-up ging door tot de dood of het laatste contact, met een minimale duur van 12 maanden voor overlevenden.

Virale belastingdetectie

CMV-DNAemie werd gekwantificeerd in volbloed met behulp van realtime PCR (CMV Elite MGB-kit). Monitoring vond twee keer per week plaats tijdens de ziekenhuisopname en vervolgens wekelijks in poliklinische bezoeken tot immuunreconstitutie en einde van immunosuppressie.

CMV-specifieke immunoglobuline-profylaxe en behandeling

Profylaxe werd toegediend met behulp van Cytomegatect® (Biotest Pharma GmbH), beginnend op dag 3 van conditionering en tweewekelijks doorgaan tijdens ziekenhuisopname. Post-ontlading werd het bij elke ziekenhuisopname gegeven tot CD4+ normalisatie. Als DNAemie verscheen, werd een "boost" -behandeling van 3-5 dagen gegeven op basis van risicobeoordeling. Niet-responders (gebaseerd op virale belastingsgedrag) stopten met de behandeling. In gevallen van CMV -ziekte werden de dosering en de behandelingsduur op maat gemaakt. Cytomegatect werd gedoseerd door gewicht: 1000 U (<10 kg), 2000 U (10-25 kg), 3000 U (25-50 kg) en 4000 U (> 50 kg).

Foscarnet werd gebruikt als eerstelijns therapie binnen de eerste maand na de transplantatie. Ganciclovir of Valganciclovir werd geïntroduceerd na de transplantatie. Tweedelijnsopties omvatten cidofovir, letermovir en maribavir. Geavanceerde therapieën omvatten NK of CD45RO+ lymfocyteninfusies. CMV IgG-niveaus werden 24-72 uur na elke infusie gevolgd voor intramurale patiënten en vóór toediening voor poliklinieken.

CMV-gerelateerde complicaties

CMV-gerelateerde complicaties werden geclassificeerd volgens de bijgewerkte definities van Ljungman et al.. CMV -infectie verwees naar virusdetectie in lichaamsvloeistoffen of weefsels. DNAEMIE Geduidde CMV -DNA -aanwezigheid in bloed. Primaire infectie was de eerste detectie bij eerder niet -blootgestelde patiënten; Terugkerende infecties vonden plaats na een CMV-negatief interval van 4 weken. Refractaire infecties vertoonden aanhoudende of toenemende virale belasting ondanks ten minste twee weken behandeling. CMV -ziekte volgde de bestaande consensuscriteria.

Statistische en POP/PK -analyses

Continue variabelen werden samengevat door middelen of mediaan met interkwartielbereiken, afhankelijk van de verdeling (getest via Shapiro-Wilk). Categorische variabelen werden gepresenteerd als tellingen en percentages. Groepsvergelijkingen werden uitgevoerd met behulp van chikwadraat-tests voor kwalitatieve variabelen en Wilcoxon-tests voor continue. Kaplan-Meier-curven en log-rank-tests beoordeelden overlevingsresultaten. Verschillen in farmacokinetiek tussen gelegenheden werden geëvalueerd met ANOVA.

Plasmaconcentraties van anti-CMV-immunoglobuline werden geanalyseerd met behulp van een niet-lineaire modelleringsbenadering met gemengde effecten via monolix 2023.1. Mono-, bi- en tri-compartimentale modellen met verschillende foutstructuren werden geëvalueerd. Covariaten (leeftijd, gewicht, creatinineklaring) werden beoordeeld op invloed op modelprestaties, die werd beoordeeld op basis van objectieve functiewaarde (OFV), standaardfouten en restverdelingen. Individuele eliminatie halfwaardetijden werden berekend als t½ = (0,693 x vi) / cli, waarbij VI en CLI een individueel distributievolume en klaringwaarden zijn