Profilaxia específica da imunoglobiulina de infecções por citomegalovírus em crianças imunocomprometidas submetidas a transplante de células-tronco hematopoiéticas alogênicas

O estudo inscreverá todos os pacientes que receberam condicionamento mieloablativo padrão. Profilaxia de GVHD que consiste em tacrolimus e, para doadores não relacionados, Rabbit ATG e micofenolato mofetil. Os transplantes haploidenticais utilizaram inicialmente a depleção de células T in vivo com ciclofosfamida pós-transplante, posteriormente substituído por exivo αβ+/CD19+ depleção de células T.

Os resultados incluíram sobrevivência geral (OS), mortalidade relacionada à recaída (RRM) e GVHD, definida por sistemas de classificação padrão. A reconstituição imune foi medida por contagens de linfócitos T CD4+, com ≥500 células/μl em duas leituras dentro de 100 dias após o HSCT considerado adequado. O acompanhamento continuou até a morte ou o último contato, com uma duração mínima de 12 meses para os sobreviventes.

Detecção de carga viral

A Dnaemia CMV foi quantificada em sangue total usando PCR em tempo real (Kit MGB de elite CMV). O monitoramento ocorreu duas vezes por semana durante a hospitalização e, em seguida, semanalmente em visitas ambulatoriais até a reconstituição imunológica e o fim da imunossupressão.

Profilaxia de imunoglobulina específica para CMV e tratamento

A profilaxia foi administrada usando o CytomeGatect® (Biotest Pharma GmbH), começando no dia 3 de condicionamento e continuado quinzenalmente durante a hospitalização. Pós-alta, foi dado em cada admissão no hospital até a normalização do CD4+. Se a Dnaemia apareceu, um tratamento de "impulso" de 3-5 dias foi dado com base na avaliação de riscos. Os não respondedores (com base no comportamento da carga viral) interromperam o tratamento. Nos casos de doença do CMV, a duração da dosagem e o tratamento foi adaptada. O citomegatect foi dosado por peso: 1000 U (<10 kg), 2000 U (10-25 kg), 3000 U (25-50 kg) e 4000 U (> 50 kg).

O Foscarnet foi usado como terapia de primeira linha no primeiro mês pós-transplante. Ganciclovir ou Valganciclovir foi introduzido após o enxerto. As opções de segunda linha incluíram Cidofovir, Letermovir e Maribavir. As terapias avançadas envolveram infusões de linfócitos NK ou CD45RO+. Os níveis de IgG CMV foram monitorados 24-72 horas após cada infusão para pacientes internados e antes da administração para pacientes ambulatoriais.

Complicações relacionadas ao CMV

As complicações relacionadas ao CMV foram classificadas de acordo com as definições atualizadas de Ljungman et al. A infecção por CMV se referiu à detecção de vírus em fluidos ou tecidos corporais. A DNEMIA denotou a presença do DNA do CMV no sangue. A infecção primária foi a primeira detecção em pacientes anteriormente não expostos; Infecções recorrentes ocorreram após um intervalo de 4 semanas de CMV negativo. Infecções refratárias mostraram carga viral persistente ou crescente, apesar de pelo menos duas semanas de tratamento. A doença do CMV seguiu os critérios de consenso existentes.

Análises estatísticas e pop/pk

As variáveis ​​contínuas foram resumidas por meios ou medianas com faixas interquarteis, dependendo da distribuição (testada via Shapiro-Wilk). As variáveis ​​categóricas foram apresentadas como contagens e porcentagens. As comparações de grupo foram realizadas usando testes qui-quadrado para variáveis ​​qualitativas e testes de Wilcoxon para os contínuos. As curvas de Kaplan-Meier e os testes de log-rank avaliaram resultados de sobrevivência. As diferenças na farmacocinética entre as ocasiões foram avaliadas com ANOVA.

As concentrações plasmáticas de imunoglobulina anti-CMV foram analisadas usando uma abordagem de modelagem de efeitos mistos não lineares via Monolix 2023.1. Foram avaliados modelos mono-, bi- e tri-compartimentais com várias estruturas de erro. As covariáveis ​​(idade, peso, depuração da creatinina) foram avaliadas quanto à influência no desempenho do modelo, que foi julgado com base no valor da função objetivo (OFV), erros padrão e distribuições residuais. As meia-vida de eliminação individual foram calculadas como T½ = (0,693 × VI) / CLI, onde VI e CLI são volume individual de valores de distribuição e depuração