Abirateroniasetaatin aktiivisuus Cushingin oireyhtymän hoidossa potilailla, joilla on lisämunuaiskuoren karsinooma (ABACUS)

Tausta:

ACC on erittäin harvinainen sairaus. Noin 30 %:lla potilaista diagnosoidaan paikallisesti/edennyt metastaattinen sairaus, ja noin 50–80 % potilaista, joille tehdään radikaali resektio, on tarkoitettu uusiutumaan usein kaukaisilla etäpesäkkeillä. Noin 50 % aikuisten ACC:stä toimii, mikä johtaa hormonaalisiin ja metabolisiin oireyhtymiin. Kortisolin liikaeritys (Cushingin oireyhtymä) on yleisin hormonaalisia häiriöitä esiintyessään. Oireyhtymä saadaan hallintaan pääasiassa mitotaanihoidolla, mutta tämä lääke vaatii useista viikoista kuukausiin saavuttaakseen terapeuttisen seerumin pitoisuuksien alueen. Hyperkortisoli on yksi niistä tekijöistä, jotka vaikuttavat negatiivisesti metastaattisen ACC:n potilaiden lopputulokseen.

Abirateroniasetaatti (AA) on abirateronin aihiolääke, joka on 17α-hydroksylaasin/C17,20-lyaasin (sytokromi P450c17 [CYP17]) peruuttamaton estäjä, jotka ovat testosteronin synteesiin tarvittavia avainentsyymejä. Näitä entsyymejä löytyy kiveksistä, lisämunuaisista ja eturauhaskasvaimista. CYP17A1:n esto estää androgeenin ja kortisolin synteesin. Abirateronin on osoitettu pystyvän estämään dehydroepiandrosteronin (DHEA), androsteenidionin ja testosteronin tuotantoa sekä lisämunuaisissa että kiveksissä ja vähentämään lisämunuaisen kortisolin tuotantoa. Näistä syistä Abirateroni on rekisteröity kliiniseen käyttöön kastraatioresistentissä eturauhassyövässä (CRPC). CYP17A1:n maksimaalinen esto saavutetaan 28 päivän kuluessa jatkuvasta annostelusta.

Perustelut:

• Cushingin oireyhtymän nopea hallinta on tärkeää potilailla, joilla on ACC.
• AA:lla on farmakodynaaminen potentiaali vähentää kortisolin ylimäärää, eikä sitä ole koskaan aiemmin testattu Cushingin oireyhtymässä.

Tilastollisia huomioita:

Kohortin 1 otoskoko Intent To Treat (ITT) -menettelyn mukaisesti lasketaan seuraavien näkökohtien perusteella:

H0: nykyiset hoidot voivat normalisoida UFC:n 40 %:lla potilaista yhden kuukauden hoidon aikana; H1: Abirateroni voi normalisoida UFC:n vähintään 70 %:lla potilaista yhden kuukauden hoidon aikana.

Siksi otoskoon laskenta perustuu perinteisillä hoidoilla havaitun vasteen (R0 = 0,4) ja kokeellisella lääkkeellä odotetun vasteen (R1 = 0,7) vertailuun. Kaksipuoleisessa khin neliötestissä kaksikymmentä peräkkäistä potilasta tulisi ottaa mukaan 30 %:n absoluuttisen eron havaitsemiseksi alfa-virheellä 5 % ja teholla 80 %.

Kun otetaan huomioon kohortti 2 -alatutkimuksen tutkimustarkoitus, otoskokoa ei ole määritetty, ja siihen otetaan yhteensä 10 potilasta.

Abirateronin anto ja annoksen muuttaminen:

Abirateroniasetaattia annetaan suun kautta normaaliannoksena, joka on neljä 250 mg:n kapselia (1000 mg:n kokonaisannos) päivittäin tyhjään mahaan 28 päivän sykleissä.

Haittavaikutuksesta (AE), jossa tutkijan arvion mukaan annosta on pienennettävä, sallitaan 1 annoksen pienentäminen 500 mg:aan Abirateronia (4 → 2 tablettia). Palaaminen protokollan annostasolle (4 tablettia) annoksen pienentämisen jälkeen on seurattava haittatapahtumien häviämistä koskevia asiakirjoja.

AE:n turvallisuus ja hallinta:

Turvallisuuden arviointijakso alkaa tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoittamisesta vähintään 30 päivään viimeisestä tutkimuslääkkeen annoksesta tai kaikista tutkimuslääkkeen antamiseen liittyvistä akuuteista toksisista toipumisesta. Haittatapahtumat, mukaan lukien laboratorion haittavaikutukset, luokitellaan ja niistä tehdään yhteenveto NCI-CTCAE:n version 4.0 mukaisesti. Selvitys sisältää turvallisuusarviointeja Aika- ja tapahtumaaikataulussa ilmoitettujen ajankohtien mukaisesti.