Atividade do Acetato de Abiraterona no Tratamento da Síndrome de Cushing em Pacientes com Carcinoma Adrenocortical (ABACUS)

Fundo:

ACC é uma doença extremamente rara. Cerca de 30% dos pacientes são diagnosticados com doença metastática local/avançada e cerca de 50-80% dos pacientes submetidos à ressecção radical estão destinados à recidiva, frequentemente com metástases à distância. Aproximadamente 50% dos ACC em adultos são funcionais levando a síndromes hormonais e metabólicas. A hipersecreção de cortisol (síndrome de Cushing) é o distúrbio endócrino mais comum na apresentação. O controle da síndrome é obtido principalmente pela terapia com mitotano, porém esta droga requer várias semanas a meses para atingir uma faixa terapêutica de concentrações séricas. O hipercortisolismo é um dos fatores que influenciam negativamente a evolução dos pacientes com CAC metastático.

O acetato de abiraterona (AA) é um pró-fármaco da abiraterona, um inibidor irreversível da 17α hidroxilase/C17, 20-liase (citocromo P450c17 [CYP17]), que são as principais enzimas necessárias para a síntese de testosterona. Essas enzimas são encontradas nos testículos, glândulas supra-renais e tumores da próstata. A inibição do CYP17A1 bloqueia a síntese de andrógenos e cortisol. A abiraterona demonstrou ser capaz de suprimir a produção de desidroepiandrosterona (DHEA), androstenediona e testosterona nas adrenais e nos testículos e reduzir a produção de cortisol adrenal. Por essas razões, a abiraterona está registrada para uso clínico no câncer de próstata resistente à castração (CRPC). A inibição máxima do CYP17A1 é alcançada em 28 dias de administração contínua.

Justificativa:

• Um controle rápido da síndrome de Cushing é importante em pacientes com ACC.
• AA tem um potencial farmacodinâmico para reduzir o excesso de cortisol e nunca foi testado antes na síndrome de Cushing.

Considerações estatísticas:

O tamanho da amostra na Coorte 1 de acordo com um procedimento de Intenção de Tratar (ITT) é calculado sob as seguintes considerações:

H0: as terapias atuais podem normalizar a UFC em 40% dos pacientes em 1 mês de terapia; H1: A abiraterona pode normalizar UFC em pelo menos 70% dos pacientes em 1 mês de terapia.

Portanto, o cálculo do tamanho da amostra é baseado na comparação entre a resposta observada com as terapias tradicionais (R0 = 0,4) e a resposta esperada com a droga experimental (R1 = 0,7). Com um teste qui-quadrado bilateral, vinte pacientes consecutivos devem ser inscritos para detectar uma diferença absoluta de 30% com um erro alfa de 5% e um poder de 80%.

Considerando o propósito exploratório do subestudo da Coorte 2, nenhum tamanho de amostra foi determinado e um total de 10 pacientes será incluído.

Administração de abiraterona e modificações de dose:

O acetato de abiraterona será administrado por via oral na dose padrão de quatro cápsulas de 250 mg (dose total de 1000 mg) diariamente com o estômago vazio em ciclos de 28 dias.

No caso de um evento adverso (EA) em que, de acordo com o julgamento do investigador, seja necessária uma redução da dose, 1 redução da dose é permitida para 500 mg de abiraterona (4 → 2 comprimidos). Qualquer retorno ao nível de dose do protocolo (4 comprimidos) após a redução da dose deve seguir a documentação da resolução do evento adverso.

Segurança e gerenciamento de EAs:

O período de avaliação de segurança começará a partir da assinatura do formulário de consentimento informado até pelo menos 30 dias após a última dose do medicamento do estudo ou recuperação de todas as toxicidades agudas associadas à administração do medicamento do estudo. Os eventos adversos, incluindo EAs laboratoriais, serão classificados e resumidos de acordo com o NCI-CTCAE, versão 4.0. O estudo incluirá avaliações de segurança de acordo com os pontos de tempo fornecidos no Cronograma de Horários e Eventos.