Aktiviteten til Abirateronacetat i behandlingen av Cushings syndrom hos pasienter med binyrebarkkarsinom (ABACUS)

Bakgrunn:

ACC er en ekstremt sjelden sykdom. Omtrent 30 % av pasientene er diagnostisert med lokalt/fremskreden metastatisk sykdom og ca. 50-80 % av pasientene som gjennomgår radikal reseksjon er forutbestemt til å få tilbakefall ofte med fjernmetastaser. Omtrent 50 % av ACC hos voksne fungerer som fører til hormonelle og metabolske syndromer. Kortisolhypersekresjon (Cushings syndrom) er den vanligste endokrine forstyrrelsen ved presentasjon. Kontroll av syndromet oppnås hovedsakelig ved mitotanterapi, men dette legemidlet krever flere uker til måneder for å oppnå et terapeutisk utvalg av serumkonsentrasjoner. Hyperkortisolisme er en av faktorene som negativt påvirker utfallet til pasienter med metastatisk ACC.

Abirateronacetat (AA) er et prodrug av abirateron, en irreversibel hemmer av 17α-hydroksylase/C17, 20-lyase (cytokrom P450c17 [CYP17]), som er nøkkelenzymer som kreves for testosteronsyntese. Disse enzymene finnes i testiklene, binyrene og prostatasvulster. Hemmingen av CYP17A1 blokkerer androgen- og kortisolsyntese. Abirateron har vist seg å kunne undertrykke produksjonen av dehydroepiandrosteron (DHEA), androstenedion og testosteron i både binyrene og testiklene og redusere binyrekortisolproduksjonen. Av disse grunner er Abiraterone registrert for klinisk bruk ved kastratresistent prostatakreft (CRPC). Maksimal hemming av CYP17A1 oppnås innen 28 dager etter kontinuerlig dosering.

Begrunnelse:

• En rask kontroll av Cushings syndrom er viktig hos pasienter med ACC.
• AA har et farmakodynamisk potensial for å redusere kortisoloverskudd og det har aldri blitt testet før i Cushings syndrom.

Statistiske betraktninger:

Prøvestørrelsen i kohort 1 i henhold til en Intent To Treat-prosedyre (ITT) beregnes under følgende hensyn:

H0: nåværende terapier kan normalisere UFC hos 40 % av pasientene i løpet av 1 måneds behandling; H1: Abiraterone kan normalisere UFC hos minst 70 % av pasientene i løpet av 1 måneds behandling.

Derfor er prøvestørrelsesberegningen basert på sammenligningen mellom responsen observert med tradisjonelle terapier (R0 = 0,4) og forventet respons med det eksperimentelle legemidlet (R1 = 0,7). Med en tosidig chi-square-test bør tjue påfølgende pasienter registreres for å oppdage en 30 % absolutt forskjell med en alfafeil på 5 % og en potens på 80 %.

Tatt i betraktning det utforskende formålet med Cohort 2-substudie, er ingen utvalgsstørrelse bestemt, og totalt 10 pasienter vil bli registrert.

Abirateron administrasjon og dosejusteringer:

Abirateronacetat vil bli administrert per os i standarddosen på fire 250 mg kapsler (1000 mg total dose) daglig på tom mage i 28-dagers sykluser.

Ved en uønsket hendelse (AE) hvor en dosereduksjon i henhold til utrederens vurdering er nødvendig, tillates 1 dosereduksjon til 500 mg Abiraterone (4→2 tabletter). Eventuell retur til protokolldosenivå (4 tabletter) etter dosereduksjon må følge dokumentasjon på bivirkningsoppløsning.

Sikkerhet og håndtering av AEer:

Evalueringsperioden for sikkerhet vil starte fra signering av skjemaet for informert samtykke til minst 30 dager etter siste dose av studiemedikamentet eller restitusjon fra alle akutte toksisiteter forbundet med administrering av studiemedisin. Bivirkninger inkludert laboratoriebivirkninger vil bli gradert og oppsummert i henhold til NCI-CTCAE, versjon 4.0. Studien vil inkludere evalueringer av sikkerhet i henhold til tidspunktene angitt i Tids- og hendelsesplanen.