Aktivita abirateron acetátu v léčbě Cushingova syndromu u pacientů s adrenokortikálním karcinomem (ABACUS)

Pozadí:

ACC je extrémně vzácné onemocnění. Asi u 30 % pacientů je diagnostikováno lokálně/pokročilé metastatické onemocnění a asi 50–80 % pacientů, kteří podstoupí radikální resekci, je předurčeno k relapsu často se vzdálenými metastázami. Přibližně 50 % ACC u dospělých funguje, což vede k hormonálním a metabolickým syndromům. Hypersekrece kortizolu (Cushingův syndrom) je nejběžnější endokrinní porucha při projevu. Kontrola syndromu se dosahuje především mitotanovou terapií, avšak tento lék vyžaduje několik týdnů až měsíců k dosažení terapeutického rozmezí sérových koncentrací. Hyperkortizolismus je jedním z faktorů, které negativně ovlivňují výsledek pacientů s metastatickým ACC.

Abirateron acetát (AA) je proléčivo abirateronu, ireverzibilního inhibitoru 17α hydroxylázy/C17, 20-lyázy (cytochrom P450c17 [CYP17]), což jsou klíčové enzymy potřebné pro syntézu testosteronu. Tyto enzymy se nacházejí ve varlatech, nadledvinách a nádorech prostaty. Inhibice CYP17A1 blokuje syntézu androgenů a kortizolu. Abirateron prokázal, že je schopen potlačit produkci dehydroepiandrosteronu (DHEA), androstendionu a testosteronu v nadledvinách i varlatech a snížit produkci kortizolu v nadledvinách. Z těchto důvodů je Abirateron registrován pro klinické použití u kastračně rezistentního karcinomu prostaty (CRPC). Maximální inhibice CYP17A1 je dosaženo během 28 dnů kontinuálního podávání.

Odůvodnění:

• U pacientů s ACC je důležitá rychlá kontrola Cushingova syndromu.
• AA má farmakodynamický potenciál snižovat nadbytek kortizolu a nikdy předtím nebyla testována u Cushingova syndromu.

Statistická hlediska:

Velikost vzorku v kohortě 1 podle postupu Intent To Treat (ITT) se vypočítá s ohledem na následující úvahy:

H0: současné terapie mohou normalizovat UFC u 40 % pacientů za 1 měsíc terapie; H1: Abirateron může normalizovat UFC u nejméně 70 % pacientů za 1 měsíc terapie.

Proto je výpočet velikosti vzorku založen na srovnání mezi odpovědí pozorovanou u tradičních terapií (R0 = 0,4) a odpovědí očekávanou u experimentálního léku (R1 = 0,7). U oboustranného chí-kvadrát testu by mělo být zařazeno dvacet po sobě jdoucích pacientů, aby se detekoval 30% absolutní rozdíl s chybou alfa 5% a mocninou 80%.

S ohledem na průzkumný účel podstudie kohorty 2 nebyla stanovena žádná velikost vzorku a celkem bude zařazeno 10 pacientů.

Podávání abiteronu a úpravy dávky:

Abirateron acetát bude podáván per os ve standardní dávce čtyř 250mg tobolek (celková dávka 1000 mg) denně nalačno ve 28denních cyklech.

V případě nežádoucí příhody (AE), kdy je podle úsudku zkoušejícího nutné snížení dávky, je povoleno 1 snížení dávky na 500 mg abirateronu (4→2 tablety). Jakýkoli návrat k protokolární úrovni dávky (4 tablety) po snížení dávky musí následovat po dokumentaci vymizení nežádoucích účinků.

Bezpečnost a řízení AE:

Období hodnocení bezpečnosti začne od podpisu formuláře informovaného souhlasu do alespoň 30 dnů po poslední dávce studovaného léčiva nebo po zotavení ze všech akutních toxických účinků spojených s podáváním studovaného léčiva. Nežádoucí účinky včetně laboratorních AE budou klasifikovány a shrnuty podle NCI-CTCAE, verze 4.0. Studie bude zahrnovat hodnocení bezpečnosti podle časových bodů uvedených v Časovém rozvrhu a Plánu událostí.