Attività dell'Abiraterone Acetato nella Gestione della Sindrome di Cushing nei Pazienti con Carcinoma Adrenocorticale (ABACUS)

Sfondo:

L'ACC è una malattia estremamente rara. A circa il 30% dei pazienti viene diagnosticata una malattia metastatica localmente/avanzata e circa il 50-80% dei pazienti sottoposti a resezione radicale è destinato a recidiva spesso con metastasi a distanza. Circa il 50% degli ACC negli adulti funziona portando a sindromi ormonali e metaboliche. L'ipersecrezione di cortisolo (sindrome di Cushing) è il disturbo endocrino più comune all'esordio. Il controllo della sindrome si ottiene principalmente con la terapia con mitotano, tuttavia questo farmaco richiede diverse settimane o mesi per raggiungere un intervallo terapeutico di concentrazioni sieriche. L'ipercortisolismo è uno dei fattori che influenzano negativamente l'esito dei pazienti con ACC metastatico.

L'abiraterone acetato (AA) è un profarmaco dell'abiraterone, un inibitore irreversibile della 17α idrossilasi/C17, 20-liasi (citocromo P450c17 [CYP17]), che sono enzimi chiave necessari per la sintesi del testosterone. Questi enzimi si trovano nei testicoli, nelle ghiandole surrenali e nei tumori della prostata. L'inibizione del CYP17A1 blocca la sintesi di androgeni e cortisolo. Abiraterone ha dimostrato di essere in grado di sopprimere la produzione di deidroepiandrosterone (DHEA), androstenedione e testosterone sia nel surrene che nei testicoli e di ridurre la produzione di cortisolo surrenale. Per questi motivi Abiraterone è registrato per uso clinico nel carcinoma della prostata resistente alla castrazione (CRPC). La massima inibizione del CYP17A1 viene raggiunta entro 28 giorni dalla somministrazione continua.

Fondamento logico:

• Un rapido controllo della sindrome di Cushing è importante nei pazienti con ACC.
• AA ha un potenziale farmacodinamico per ridurre l'eccesso di cortisolo e non è mai stato testato prima nella sindrome di Cushing.

Considerazioni statistiche:

La dimensione del campione nella Coorte 1 secondo una procedura Intent To Treat (ITT) è calcolata in base alle seguenti considerazioni:

H0: le attuali terapie possono normalizzare l'UFC nel 40% dei pazienti in 1 mese di terapia; H1: Abiraterone può normalizzare l'UFC in almeno il 70% dei pazienti in 1 mese di terapia.

Pertanto, il calcolo della dimensione del campione si basa sul confronto tra la risposta osservata con le terapie tradizionali (R0 = 0,4) e la risposta attesa con il farmaco sperimentale (R1 = 0,7). Con un test Chi-quadrato a due code, dovrebbero essere arruolati venti pazienti consecutivi per rilevare una differenza assoluta del 30% con un errore alfa del 5% e una potenza dell'80%.

Considerando lo scopo esplorativo del sottostudio Coorte 2, non è stata determinata la dimensione del campione e verranno arruolati un totale di 10 pazienti.

Somministrazione di Abiraterone e modifiche della dose:

Abiraterone acetato verrà somministrato per os alla dose standard di quattro capsule da 250 mg (dose totale di 1000 mg) al giorno a stomaco vuoto in cicli di 28 giorni.

In caso di evento avverso (AE) in cui, secondo il giudizio dello sperimentatore, è necessaria una riduzione della dose, è consentita 1 riduzione della dose a 500 mg di Abiraterone (4→2 compresse). Qualsiasi ritorno al livello di dose del protocollo (4 compresse) dopo la riduzione della dose deve seguire la documentazione della risoluzione dell'evento avverso.

Sicurezza e gestione degli eventi avversi:

Il periodo di valutazione per la sicurezza inizierà dalla firma del modulo di consenso informato ad almeno 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio o il recupero da tutte le tossicità acute associate alla somministrazione del farmaco in studio. Gli eventi avversi inclusi gli eventi avversi di laboratorio saranno classificati e riassunti secondo NCI-CTCAE, versione 4.0. Lo studio includerà valutazioni di sicurezza in base ai punti temporali forniti nel Programma orario ed eventi.