醋酸阿比特龙治疗肾上腺皮质癌患者库欣综合征的活性 (ABACUS)

背景：

ACC 是一种极为罕见的疾病。 约 30% 的患者被诊断患有局部/晚期转移性疾病，约 50-80% 接受根治性切除术的患者注定会复发，通常伴有远处转移。 成人中大约 50% 的 ACC 正在发挥作用，导致荷尔蒙和代谢综合征。 皮质醇分泌过多（库欣综合征）是就诊时最常见的内分泌紊乱。 该综合征的控制主要通过米托坦疗法获得，但是该药物需要数周至数月才能达到治疗范围的血清浓度。 皮质醇增多症是对转移性 ACC 患者预后产生负面影响的因素之一。

Abiraterone acetate (AA) 是 abiraterone 的前体药物，是 17α 羟化酶/C17、20-裂解酶（细胞色素 P450c17 [CYP17]）的不可逆抑制剂，它们是睾酮合成所需的关键酶。 这些酶存在于睾丸、肾上腺和前列腺肿瘤中。 抑制 CYP17A1 可阻断雄激素和皮质醇的合成。 阿比特龙已被证明能够抑制肾上腺和睾丸中脱氢表雄酮 (DHEA)、雄烯二酮和睾酮的产生，并减少肾上腺皮质醇的产生。 由于这些原因，阿比特龙已注册用于去势抵抗性前列腺癌 (CRPC) 的临床使用。 CYP17A1 的最大抑制作用在连续给药 28 天内达到。

理由：

• 库欣综合征的快速控制对 ACC 患者很重要。
• AA 具有减少皮质醇过量的药效学潜力，之前从未在库欣综合征中进行过测试。

统计考虑：

根据意向治疗 (ITT) 程序，队列 1 中的样本量是根据以下考虑因素计算的：

H0：目前的疗法可以在 1 个月的治疗中使 40% 的患者的 UFC 正常化； H1：在 1 个月的治疗中，阿比特龙可以使至少 70% 的患者的 UFC 恢复正常。

因此，样本量的计算基于传统疗法观察到的反应 (R0 = 0.4) 与实验药物预期反应 (R1 = 0.7) 之间的比较。 使用双侧卡方检验，应登记 20 个连续患者以检测 30% 的绝对差异，α 误差为 5%，功效为 80%。

考虑到队列 2 亚组研究的探索性目的，未确定样本量，共纳入 10 名患者。

阿比特龙给药和剂量调整：

醋酸阿比特龙将以四颗 250 mg 胶囊（1000 mg 总剂量）的标准剂量每天空腹在 28 天周期内口服给药。

如果发生不良事件 (AE)，根据研究者的判断需要减量，允许减量 1 次至 500 mg 阿比特龙（4→2 片）。 剂量减少后任何恢复到方案剂量水平（4 片）必须遵循不良事件解决的记录。

不良事件的安全和管理：

安全性评估期将从签署知情同意书开始至研究药物最后一剂给药后或从与研究药物给药相关的所有急性毒性中恢复后至少 30 天。 包括实验室 AE 在内的不良事件将根据 NCI-CTCAE 4.0 版进行分级和总结。 该研究将包括根据时间和事件时间表中提供的时间点进行的安全性评估。