Активность абиратерона ацетата при лечении синдрома Кушинга у пациентов с адренокортикальной карциномой (ABACUS)

Фон:

АКК — чрезвычайно редкое заболевание. Примерно у 30% пациентов диагностируют локальное/распространенное метастатическое заболевание, и около 50-80% пациентов, перенесших радикальную резекцию, обречены на рецидив, часто с отдаленными метастазами. Приблизительно 50% АКК у взрослых функционируют, что приводит к гормональным и метаболическим синдромам. Гиперсекреция кортизола (синдром Кушинга) является наиболее частым эндокринным расстройством при дебюте. Контроль над синдромом в основном достигается с помощью терапии митотаном, однако этому препарату требуется от нескольких недель до месяцев для достижения терапевтического диапазона концентраций в сыворотке. Гиперкортицизм является одним из факторов, негативно влияющих на исходы у пациентов с метастатическим ОКХ.

Абиратерона ацетат (АА) представляет собой пролекарство абиратерона, необратимого ингибитора 17α-гидроксилазы/С17, 20-лиазы (цитохром P450c17 [CYP17]), которые являются ключевыми ферментами, необходимыми для синтеза тестостерона. Эти ферменты обнаружены в яичках, надпочечниках и опухолях предстательной железы. Ингибирование CYP17A1 блокирует синтез андрогенов и кортизола. Абиратерон продемонстрировал способность подавлять выработку дегидроэпиандростерона (ДГЭА), андростендиона и тестостерона как в надпочечниках, так и в яичках, а также снижать выработку кортизола надпочечниками. По этим причинам Абиратерон зарегистрирован для клинического применения при кастрационно-резистентном раке предстательной железы (КРРПЖ). Максимальное ингибирование CYP17A1 достигается в течение 28 дней непрерывного приема.

Обоснование:

• У пациентов с ОКХ важен быстрый контроль над синдромом Кушинга.
• АК обладает фармакодинамическим потенциалом для снижения избытка кортизола и никогда ранее не тестировалась при синдроме Кушинга.

Статистические соображения:

Размер выборки в когорте 1 в соответствии с процедурой намерения лечить (ITT) рассчитывается с учетом следующих соображений:

H0: современные методы лечения могут нормализовать UFC у 40% пациентов через 1 месяц терапии; H1: Абиратерон может нормализовать UFC не менее чем у 70% пациентов через 1 месяц терапии.

Таким образом, расчет размера выборки основан на сравнении ответа, наблюдаемого при традиционной терапии (R0 = 0,4), и ответа, ожидаемого при приеме экспериментального препарата (R1 = 0,7). При двустороннем тесте хи-квадрат необходимо зарегистрировать двадцать последовательных пациентов, чтобы обнаружить 30% абсолютную разницу с альфа-ошибкой 5% и мощностью 80%.

Учитывая исследовательскую цель когорты 2 подисследования, размер выборки не был определен, и в общей сложности будет зарегистрировано 10 пациентов.

Введение абиратерона и изменение дозы:

Абиратерона ацетат будет вводиться per os в стандартной дозе четырех капсул по 250 мг (общая доза 1000 мг) ежедневно натощак в 28-дневных циклах.

В случае нежелательного явления (НЯ), когда по мнению исследователя требуется снижение дозы, допускается 1 снижение дозы до 500 мг абиратерона (4→2 таблетки). Любое возвращение к протокольному уровню дозы (4 таблетки) после снижения дозы должно сопровождаться документацией об устранении нежелательных явлений.

Безопасность и лечение НЯ:

Период оценки безопасности начинается с момента подписания формы информированного согласия и продолжается не менее 30 дней после приема последней дозы исследуемого препарата или выздоровления от всех острых токсических явлений, связанных с введением исследуемого препарата. Нежелательные явления, включая лабораторные НЯ, будут классифицироваться и суммироваться в соответствии с NCI-CTCAE, версия 4.0. Исследование будет включать оценку безопасности в соответствии с временными точками, указанными в Графике времени и событий.