Aktywność octanu abirateronu w leczeniu zespołu Cushinga u pacjentów z rakiem kory nadnerczy (ABACUS)

Tło:

ACC jest niezwykle rzadką chorobą. Około 30% pacjentów ma zdiagnozowane miejscowe/zaawansowane przerzuty, a około 50-80% pacjentów poddawanych radykalnej resekcji jest skazanych na nawrót, często z odległymi przerzutami. Około 50% ACC u dorosłych funkcjonuje, co prowadzi do zespołów hormonalnych i metabolicznych. Nadmierne wydzielanie kortyzolu (zespół Cushinga) jest najczęstszym zaburzeniem endokrynologicznym występującym podczas prezentacji. Kontrolę zespołu uzyskuje się głównie za pomocą terapii mitotanem, jednak osiągnięcie terapeutycznego zakresu stężenia leku w surowicy wymaga kilku tygodni lub miesięcy. Hiperkortyzolizm jest jednym z czynników negatywnie wpływających na rokowanie pacjentów z przerzutowym ACC.

Octan abirateronu (AA) jest prolekiem abirateronu, nieodwracalnym inhibitorem 17α hydroksylazy/C17,20-liazy (cytochrom P450c17 [CYP17]), które są kluczowymi enzymami niezbędnymi do syntezy testosteronu. Enzymy te znajdują się w jądrach, nadnerczach i guzach prostaty. Hamowanie CYP17A1 blokuje syntezę androgenów i kortyzolu. Wykazano, że abirateron jest w stanie hamować produkcję dehydroepiandrosteronu (DHEA), androstendionu i testosteronu zarówno w nadnerczach, jak i jądrach oraz zmniejszać produkcję kortyzolu w nadnerczach. Z tych powodów abirateron jest zarejestrowany do użytku klinicznego w raku gruczołu krokowego opornym na kastrację (CRPC). Maksymalne hamowanie CYP17A1 osiąga się w ciągu 28 dni ciągłego dawkowania.

Racjonalne uzasadnienie:

• Szybka kontrola zespołu Cushinga jest ważna u pacjentów z ACC.
• AA ma farmakodynamiczny potencjał zmniejszania nadmiaru kortyzolu i nigdy wcześniej nie był badany w zespole Cushinga.

Względy statystyczne:

Wielkość próby w Kohorcie 1 zgodnie z procedurą ITT (Intent To Treat) jest obliczana z uwzględnieniem następujących czynników:

H0: obecne terapie mogą znormalizować UFC u 40% pacjentów w ciągu 1 miesiąca terapii; H1: Abirateron może normalizować UFC u co najmniej 70% pacjentów w ciągu 1 miesiąca terapii.

Dlatego obliczenie wielkości próby opiera się na porównaniu odpowiedzi obserwowanej w przypadku tradycyjnych terapii (R0 = 0,4) i odpowiedzi oczekiwanej w przypadku leku eksperymentalnego (R1 = 0,7). W dwustronnym teście chi-kwadrat należy włączyć dwudziestu kolejnych pacjentów, aby wykryć 30% bezwzględną różnicę z błędem alfa 5% i mocą 80%.

Biorąc pod uwagę cel badawczy badania częściowego Kohorty 2, nie określono wielkości próby i zostanie włączonych łącznie 10 pacjentów.

Podawanie abirateronu i modyfikacje dawki:

Octan abirateronu będzie podawany per os w standardowej dawce czterech kapsułek 250 mg (dawka całkowita 1000 mg) dziennie na pusty żołądek w cyklach 28-dniowych.

W przypadku zdarzenia niepożądanego (AE), w przypadku którego według oceny badacza wymagane jest zmniejszenie dawki, dopuszcza się 1 redukcję dawki do 500 mg abirateronu (4→2 tabletki). Każdy powrót do dawki zgodnej z protokołem (4 tabletki) po zmniejszeniu dawki musi być poprzedzony udokumentowaniem ustąpienia zdarzenia niepożądanego.

Bezpieczeństwo i zarządzanie zdarzeniami niepożądanymi:

Okres oceny bezpieczeństwa rozpocznie się od podpisania formularza świadomej zgody do co najmniej 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku lub wyzdrowieniu ze wszystkich ostrych toksyczności związanych z podaniem badanego leku. Zdarzenia niepożądane, w tym laboratoryjne AE, zostaną ocenione i podsumowane zgodnie z NCI-CTCAE, wersja 4.0. Badanie będzie obejmowało ocenę bezpieczeństwa zgodnie z punktami czasowymi podanymi w Harmonogramie czasu i wydarzeń.