Epakadostaatti yhdistelmänä pembrolitsumabin ja atsasitidiinin kanssa potilailla, joilla on metastasoitunut kolorektaalisyöpä

Sisällyttämiskriteerit:

1. Ole valmis ja pysty antamaan kirjallinen tietoinen suostumus/suostumus oikeudenkäyntiä varten.
2. Ole vähintään 18-vuotias tietoisen suostumuksen allekirjoituspäivänä.
3. Mikrosatelliittistabiilin (MSS) mCRC:n diagnoosi perustuu histologiseen tai sytologiseen vahvistukseen. MSS-statuksen histologinen tai sytologinen vahvistus perustuu CLIA-sertifioituun immunohistokemiaan (IHC) tai PCR-määritykseen.
4. Sinulla on mCRC, jota on aiemmin hoidettu tällä hetkellä hyväksytyillä standardihoidoilla, mukaan lukien fluoropyrimidiini-, oksaliplatiini- ja irinotekaanipohjainen kemoterapia, anti-VEGF-hoito ja, jos villityyppi KRAS, anti-EGFR-hoito.
5. Onko mitattavissa oleva sairaus RECIST1.1:n perusteella.
6. Vähintään yhdestä kasvainpaikasta on voitava tehdä ydinneulabiopsia, eikä tämä saa olla sairauskohta, jota käytetään antituumorivasteen mittaamiseen.
7. Suorituskyvyn tila on 0 tai 1 ECOG-suorituskykyasteikolla.
8. Elinajanodote vähintään 12 viikkoa.
9. Osoita riittävä elimen toiminta taulukossa 1 (3.1.9 kohta) määritellyllä tavalla, kaikki seulontalaboratoriot tulee tehdä 14 päivän kuluessa hoidon aloittamisesta.
10. Hedelmällisessä iässä olevalla naisella tulee olla negatiivinen virtsan tai seerumin raskaus 72 tunnin sisällä ennen ensimmäisen tutkimuslääkitysannoksen saamista. Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti.

11. Hedelmällisessä iässä olevien naispuolisten koehenkilöiden (kohta 5.7.2) on oltava valmiita käyttämään asianmukaista ehkäisymenetelmää, kuten kohdassa 5.7.2 – Ehkäisy on hahmoteltu, tutkimuksen ajan 120 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen.

    Huomautus: Raittius on hyväksyttävää, jos tämä on henkilön tavallinen elämäntapa ja suositeltu ehkäisy.

12. Hedelmällisessä iässä olevien miespuolisten koehenkilöiden (kohta 5.7.2) on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisymenetelmää kohdassa 5.7.2- Ehkäisy, alkaen ensimmäisestä tutkimushoitoannoksesta 120 päivään viimeisen tutkimushoitoannoksen jälkeen.

Huomautus: Raittius on hyväksyttävää, jos tämä on henkilön tavallinen elämäntapa ja suositeltu ehkäisy

Poissulkemiskriteerit:

1. Osallistuu parhaillaan tai on osallistunut tutkimusaineen tutkimukseen tai käyttää tutkimuslaitetta 4 viikon kuluessa ensimmäisestä hoitoannoksesta.
2. Hänellä on diagnosoitu immuunipuutos tai hän saa kroonista systeemistä steroidihoitoa (annoksina, jotka ylittävät 10 mg prednisoniekvivalenttia päivässä) tai mitä tahansa muuta immunosuppressiivista hoitoa 7 päivän aikana ennen ensimmäistä koehoidon annosta.
3. Hänellä on ollut aiempi monoklonaalinen vasta-aine 4 viikon aikana ennen tutkimuspäivää 1 tai joka ei ole toipunut (eli ≤ aste 1 tai lähtötilanteessa) yli 4 viikkoa aikaisemmin annetuista aineista johtuvista haittatapahtumista.

4. Hän on saanut aiempaa kemoterapiaa, kohdennettua pienimolekyylistä hoitoa tai sädehoitoa 4 viikon sisällä ennen tutkimuspäivää 1 tai joka ei ole toipunut (eli ≤ aste 1 tai lähtötilanteessa) aiemmin annetusta lääkkeestä johtuvista haittatapahtumista.

   Huomautus: Koehenkilöt, joilla on ≤ asteen 2 neuropatia, ovat poikkeus tähän kriteeriin ja voivat päteä tutkimukseen.

   Huomautus: Jos tutkittavalle tehtiin suuri leikkaus, hänen on täytynyt toipua riittävästi toimenpiteen toksisuudesta ja/tai komplikaatioista ennen hoidon aloittamista.

5. Hänellä on tunnettu lisämaligniteetti, joka etenee tai vaatii aktiivista hoitoa. Poikkeuksia ovat ihon tyvisolusyöpä, ihon okasolusyöpä tai in situ kohdunkaulansyöpä, jolle on tehty mahdollisesti parantavaa hoitoa.
6. Sillä on laaja metastaattinen kasvainkuormitus maksassa (> 30 % maksan tilavuudesta) seerumin albumiinin kanssa
7. Hänellä on tunnettu munuaistubulusasidoosi ja seerumin bikarbonaatti
8. Hänellä on tunnettu yliherkkyys atsasitidiinille tai mannitolille.
9. Hänellä on tunnettu aktiivinen tuberkuloosi (Bacillus Tuberculosis)
10. Yliherkkyys pembrolitsumabille tai epakadostaatille (INCB024360) tai jollekin niiden apuaineelle.
11. Hänellä on tunnettuja aktiivisia keskushermoston etäpesäkkeitä ja/tai karsinoomatoosia aivokalvontulehdusta. Koehenkilöt, joilla on aiemmin hoidettu aivoetäpesäkkeitä, voivat osallistua, jos he ovat stabiileja (ilman kuvantamisen näyttöä etenemisestä vähintään neljä viikkoa ennen ensimmäistä koehoitoannosta ja kaikki neurologiset oireet ovat palanneet lähtötasolle), heillä ei ole näyttöä uusista tai laajentuneista aivoista. etäpesäkkeitä, eivätkä he käytä steroideja vähintään 7 päivään ennen koehoitoa.
12. Hänellä on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käytön yhteydessä). Korvaushoitoa (esim. tyroksiini-, insuliini- tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä systeemisen hoidon muotona.
13. Hänellä on ollut (ei-tarttuva) keuhkokuume, joka vaati steroideja tai nykyinen keuhkotulehdus.
14. Hänellä on aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa.
15. hänellä on historiaa tai nykyistä näyttöä tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka saattaa hämmentää tutkimuksen tuloksia, häiritä tutkittavan osallistumista kokeeseen koko ajan tai ei ole tutkittavan edun mukaista osallistua, hoitavan tutkijan mielestä.
16. Hänellä on tiedossa psykiatrisia tai päihdehäiriöitä, jotka haittaisivat yhteistyötä kokeen vaatimusten mukaisesti.
17. Onko raskaana tai imettää tai odottaa raskautta tai synnyttävänsä lapsia tutkimuksen ennakoidun keston aikana, alkaen esiseulonta- tai seulontakäynnistä 120 päivään viimeisen koehoidon annoksen jälkeen.
18. on saanut aikaisempaa hoitoa anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, sytotoksiseen T-lymfosyyttiin liittyvällä antigeeni-4- (CTLA-4) -vasta-aineella (mukaan lukien ipilimumabi tai mikä tahansa muu vasta-aine tai lääkeaine kohdistetaan erityisesti T-solujen yhteisstimulaatioon tai tarkistuspistereitteihin) tai indoleamiini-2,3-dioksigenaasin (IDO) estäjä.
19. Hänellä on tunnettu historia ihmisen immuunikatoviruksesta (HIV) (HIV 1/2 -vasta-aineet).
20. Hänellä on tunnettu aktiivinen B-hepatiitti (esim. HBsAg-reaktiivinen) tai hepatiitti C (esim. HCV-RNA [laadullinen] havaitaan).

21. Hän on saanut elävän rokotteen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä koehoitoannosta.

    Huomautus: Kausi-influenssarokotteet ruiskeena ovat yleensä inaktivoituja influenssarokotteita ja ne ovat sallittuja. intranasaaliset influenssarokotteet (esim. Flu-Mist®) ovat kuitenkin eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja.

22. Mikä tahansa serotoniinioireyhtymä anamneesissa yhden tai useamman serotonergisen lääkkeen saamisen jälkeen.
23. Minkä tahansa monoamiinioksidaasin estäjän (MAOI) tai lääkkeen, jolla on merkittävää monoamiinioksidaasia (MAO) estävää vaikutusta (lueteltu taulukossa 4, kohta 5.5) käyttö 21 päivän kuluessa syklin 1 päivä 1 jälkeen.
24. Minkä tahansa melatoniinilisän käyttö 21 päivän sisällä kierrosta 1 päivä 1.

25. Minkä tahansa UGT1A9-estäjän käyttö, mukaan lukien (osio 5.5): atsitretiini, amitriptyliini, androsteroni, syklosporiini, dasatinibi, diklofenaakki, diflunisaali, efavirentsi, erlotinibi, estradioli (17-beeta), flutamidi, geftinibi, glysiinipratsiili, glysiinipratsiili, gemfityrrriohi, , ketokonatsoli, linolihappo, mefenaamihappo, mykofenolihappo, niflumihappo, nilotinibi, fenobarbitaali, fenyylibutatsoni, fenytoiini, probenesidi, propofoli, kinidiini, ritonaviiri, sorafenibi, sulfiinipyratsoni, vera1 valproiinihappo 1 vuorokauden ja 1 päivän sisällä.

    Huomautus: Propofolia käytetään lyhytaikaiseen sedaatioon kirurgisten/biopsiatoimenpiteiden aikana, jos sitä on kuultu protokollan puheenjohtajan tai sponsorin kanssa. Katso propofolin yksityiskohtaiset käyttöohjeet kohdasta 5.5)

26. Ruoansulatuskanavan sairaus, joka voi vaikuttaa lääkkeen imeytymiseen.
27. Epänormaalin EKG:n historia tai esiintyminen, jolla on tutkijan mielestä kliinisesti merkitystä. Koehenkilöt, joiden seulonta-QTc-aika on > 480 ms, eivät sisälly. Koehenkilöillä, joilla on suonensisäisen johtumisviive (QRS-väli 120 ms), JTc-väliä voidaan käyttää QTc-ajan sijaan sponsorin hyväksynnällä. Koehenkilöt, joilla on vasemman nipun haarakatkos, suljetaan pois. Koehenkilöt, joilla on sydämentahdistimen aiheuttama QTc-ajan pidentyminen, voivat ilmoittautua, jos JT on normaali tai lääkärin monitorin hyväksynnällä.