Epakadostat w skojarzeniu z pembrolizumabem i azacytydyną u pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami

Kryteria przyjęcia:

1. Być chętnym i zdolnym do wyrażenia pisemnej świadomej zgody/zgody na badanie.
2. Mieć co najmniej 18 lat w dniu podpisania świadomej zgody.
3. Rozpoznanie mCRC stabilnego mikrosatelitarnie (MSS) będzie oparte na potwierdzeniu histologicznym lub cytologicznym. Histologiczne lub cytologiczne potwierdzenie statusu MSS będzie oparte na certyfikowanym przez CLIA badaniu immunohistochemicznym (IHC) lub teście PCR.
4. Mieć mCRC, który był wcześniej leczony obecnie zatwierdzonymi standardowymi terapiami, w tym chemioterapią opartą na fluoropirymidynie, oksaliplatynie i irynotekanie, terapią anty-VEGF oraz, jeśli KRAS typu dzikiego, terapią anty-EGFR.
5. Mieć mierzalną chorobę w oparciu o RECIST1.1.
6. Co najmniej 1 z miejsc guza musi nadawać się do biopsji gruboigłowej i może to nie być miejsce choroby wykorzystywane do pomiaru odpowiedzi przeciwnowotworowej.
7. Mieć stan sprawności 0 lub 1 w skali sprawności ECOG.
8. Oczekiwana długość życia co najmniej 12 tygodni.
9. wykazać odpowiednią funkcję narządów, jak określono w tabeli 1 (sekcja 3.1.9), wszystkie badania przesiewowe należy wykonać w ciągu 14 dni od rozpoczęcia leczenia.
10. Kobieta w wieku rozrodczym powinna mieć ujemny wynik ciąży w moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.

11. Kobiety w wieku rozrodczym (sekcja 5.7.2) muszą być chętne do stosowania odpowiedniej metody antykoncepcji, jak opisano w sekcji 5.7.2 – Antykoncepcja, przez cały czas trwania badania przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

    Uwaga: Abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to zwykły styl życia i preferowana antykoncepcja dla pacjentki.

12. Mężczyźni w wieku rozrodczym (punkt 5.7.2) muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji, jak opisano w punkcie 5.7.2- Antykoncepcja, począwszy od pierwszej dawki badanej terapii przez 120 dni po ostatniej dawce badanej terapii.

Uwaga: Abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to zwykły styl życia i preferowana antykoncepcja dla pacjentki

Kryteria wyłączenia:

1. Obecnie uczestniczy lub brała udział w badaniu badanego środka lub używa eksperymentalnego urządzenia w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki leczenia.
2. Ma rozpoznany niedobór odporności lub jest poddawany przewlekłej ogólnoustrojowej terapii sterydowej (w dawkach przekraczających 10 mg dziennie równoważnej prednizonowi) lub jakiejkolwiek innej formie leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego.
3. Miał wcześniej przeciwciała monoklonalne w ciągu 4 tygodni przed dniem 1 badania lub który nie wyzdrowiał (tj. stopień ≤ 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych czynnikami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej.

4. Miał wcześniej chemioterapię, celowaną terapię małocząsteczkową lub radioterapię w ciągu 4 tygodni przed dniem 1 badania lub który nie wyzdrowiał (tj. stopień ≤ 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniej podanym środkiem.

   Uwaga: Osoby z neuropatią stopnia ≤ 2 stanowią wyjątek od tego kryterium i mogą kwalifikować się do badania.

   Uwaga: Jeśli podmiot przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyzdrowieć po toksyczności i/lub powikłaniach związanych z interwencją przed rozpoczęciem terapii.

5. Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia. Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry lub raka szyjki macicy in situ, który został poddany potencjalnie leczniczej terapii.
6. Ma rozległe obciążenie nowotworem przerzutowym w wątrobie (> 30% objętości wątroby) z albuminą surowicy
7. Rozpoznano kwasicę kanalików nerkowych z obecnością wodorowęglanów w surowicy
8. Ma znaną nadwrażliwość na azacytydynę lub mannitol.
9. Ma znaną historię aktywnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis)
10. Nadwrażliwość na pembrolizumab lub epakadostat (INCB024360) lub którąkolwiek substancję pomocniczą.
11. Ma znane przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że ich stan jest stabilny (bez dowodów progresji w badaniu obrazowym przez co najmniej cztery tygodnie przed pierwszą dawką leczenia próbnego i wszelkie objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych), nie mają dowodów na nowy lub powiększający się mózg przerzutów i nie stosują sterydów przez co najmniej 7 dni przed próbnym leczeniem.
12. Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
13. Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub obecne zapalenie płuc.
14. Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.
15. Ma historię lub obecne dowody na jakiekolwiek schorzenie, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie.
16. Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
17. Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wstępnej wizyty przesiewowej lub wizyty przesiewowej przez 120 dni po ostatniej dawce badanego leku.
18. był wcześniej leczony przeciwciałem anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-cytotoksycznym antygenem 4 związanym z limfocytami T (CTLA-4) (w tym ipilimumabem lub jakimkolwiek innym przeciwciałem lub lekiem) specyficznie ukierunkowane na kostymulację komórek T lub szlaki punktów kontrolnych) lub inhibitor 2,3-dioksygenazy indoloaminy (IDO).
19. Ma znaną historię ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2).
20. Stwierdzono aktywne zapalenie wątroby typu B (np. HBsAg reagujące) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (np. wykryto HCV RNA [jakościowo]).

21. Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego.

    Uwaga: Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół inaktywowanymi szczepionkami przeciw grypie i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. Flu-Mist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.

22. Jakakolwiek historia zespołu serotoninowego po otrzymaniu 1 lub więcej leków serotoninergicznych.
23. Stosowanie jakiegokolwiek inhibitora monoaminooksydazy (MAO) lub leku o istotnym działaniu hamującym monoaminooksydazę (MAO) (wymienionych w Tabeli 4; Sekcja 5.5) w ciągu 21 dni 1. dnia cyklu.
24. Stosowanie jakichkolwiek suplementów melatoniny w ciągu 21 dni cyklu 1 dzień 1.

25. Stosowanie dowolnego inhibitora UGT1A9, w tym (punkt 5.5): acytretyna, amitryptylina, androsteron, cyklosporyna, dazatynib, diklofenak, diflunisal, efawirenz, erlotynib, estradiol (17-beta), flutamid, geftynib, gemfibrozyl, glicyryzyna, imatynib, imipramina , ketokonazol, kwas linolowy, kwas mefenamowy, kwas mykofenolowy, kwas niflumowy, nilotynib, fenobarbital, fenylobutazon, fenytoina, probenecyd, propofol, chinidyna, rytonawir, sorafenib, sulfinpirazon, kwas walproinowy i werapamil w ciągu 21 dni cyklu 1 dzień 1.

    Uwaga: Propofol stosowany do krótkotrwałej sedacji podczas zabiegów chirurgicznych/biopsji jest dozwolony po konsultacji z kierownikiem protokołu lub sponsorem. Proszę zapoznać się ze szczegółową instrukcją stosowania propofolu w punkcie 5.5)

26. Obecność stanu żołądkowo-jelitowego, który może wpływać na wchłanianie leku.
27. Historia lub obecność nieprawidłowego elektrokardiogramu (EKG), który w opinii badacza ma znaczenie kliniczne. Pacjenci z przesiewowym odstępem QTc > 480 ms są wykluczeni. U pacjentów z opóźnieniem przewodzenia śródkomorowego (odstęp QRS 120 ms) zamiast QTc można zastosować odstęp JTc za zgodą sponsora. Pacjenci z blokiem lewej odnogi pęczka Hisa są wykluczeni. Pacjenci z wydłużeniem odstępu QTc z powodu stymulatora mogą zostać włączeni do badania, jeśli częstość akcji serca jest prawidłowa lub za zgodą monitora medycznego.