Epacadostat i kombinasjon med Pembrolizumab og Azacitidin hos personer med metastatisk tykktarmskreft

Inklusjonskriterier:

1. Være villig og i stand til å gi skriftlig informert samtykke/samtykke til rettssaken.
2. Være minst 18 år på dagen for å signere informert samtykke.
3. Diagnosen mikrosatellittstabil (MSS) mCRC vil være basert på histologisk eller cytologisk bekreftelse. Den histologiske eller cytologiske bekreftelsen av MSS-status vil være basert på CLIA-sertifisert immunhistokjemi (IHC) eller PCR-analyse.
4. Har mCRC som tidligere har blitt behandlet med nåværende godkjente standardbehandlinger, inkludert fluoropyrimidin-, oksaliplatin- og irinotekanbasert kjemoterapi, en anti-VEGF-terapi og, hvis KRAS villtype, en anti-EGFR-behandling.
5. Har målbar sykdom basert på RECIST1.1.
6. Minst 1 av tumorstedene må være mottagelig for kjernenålbiopsi, og dette er kanskje ikke det sykdomsstedet som brukes til å måle antitumorrespons.
7. Ha en ytelsesstatus på 0 eller 1 på ECOG Performance Scale.
8. Forventet levealder på minst 12 uker.
9. Demonstrere tilstrekkelig organfunksjon som definert i tabell 1 (avsnitt 3.1.9), alle screeninglaboratorier bør utføres innen 14 dager etter behandlingsstart.
10. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder bør ha en negativ urin- eller serumgraviditet innen 72 timer før de får den første dosen med studiemedisin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig.

11. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder (avsnitt 5.7.2) må være villige til å bruke en adekvat prevensjonsmetode som beskrevet i avsnitt 5.7.2 – Prevensjon, i løpet av studien i 120 dager etter siste dose med studiemedisin.

    Merk: Avholdenhet er akseptabelt hvis dette er den vanlige livsstilen og foretrukket prevensjon for forsøkspersonen.

12. Mannlige forsøkspersoner i fertil alder (avsnitt 5.7.2) må godta å bruke en adekvat prevensjonsmetode som beskrevet i avsnitt 5.7.2- Prevensjon, starter med den første dosen av studieterapien til og med 120 dager etter den siste dosen av studieterapien.

Merk: Avholdenhet er akseptabelt hvis dette er den vanlige livsstilen og foretrukket prevensjon for forsøkspersonen

Ekskluderingskriterier:

1. Deltar for øyeblikket i eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel eller bruker et undersøkelsesapparat innen 4 uker etter første dose av behandlingen.
2. Har en diagnose av immunsvikt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i doser over 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av prøvebehandlingen.
3. Har hatt et tidligere monoklonalt antistoff innen 4 uker før studiedag 1 eller som ikke har kommet seg (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere.

4. Har hatt tidligere kjemoterapi, målrettet behandling med små molekyler eller strålebehandling innen 4 uker før studiedag 1 eller som ikke har kommet seg (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grunn av et tidligere administrert middel.

   Merk: Forsøkspersoner med ≤ grad 2 nevropati er et unntak fra dette kriteriet og kan kvalifisere for studien.

   Merk: Hvis pasienten gjennomgikk større operasjoner, må de ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen før behandlingen startet.

5. Har en kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller krever aktiv behandling. Unntak inkluderer basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden eller in situ livmorhalskreft som har gjennomgått potensielt kurativ behandling.
6. Har omfattende metastatisk tumorbelastning i leveren (> 30 % av levervolum) med serumalbumin
7. Har kjent renal tubulær acidose med serumbikarbonat
8. Har en kjent overfølsomhet overfor azacitidin eller mannitol.
9. Har en kjent historie med aktiv tuberkulose (Bacillus Tuberculosis)
10. Overfølsomhet overfor pembrolizumab eller epacadostat (INCB024360) eller noen av deres hjelpestoffer.
11. Har kjente aktive sentralnervesystem (CNS) metastaser og/eller karsinomatøs meningitt. Pasienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er stabile (uten tegn på progresjon ved bildediagnostikk i minst fire uker før første dose av prøvebehandlingen og eventuelle nevrologiske symptomer har returnert til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser, og bruker ikke steroider i minst 7 dager før prøvebehandling.
12. Har aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt, etc.) anses ikke som en form for systemisk behandling.
13. Har en historie med (ikke-smittsom) lungebetennelse som krevde steroider eller nåværende pneumonitt.
14. Har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
15. har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av forsøket, forstyrre forsøkspersonens deltakelse i hele prøveperioden, eller som ikke er i forsøkspersonens beste interesse å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning.
16. Har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.
17. Er gravid eller ammer, eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av forsøket, og starter med forhåndsscreeningen eller screeningbesøket til 120 dager etter siste dose av prøvebehandlingen.
18. Har mottatt tidligere behandling med et anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-cytotoksisk T-lymfocytt-assosiert antigen-4 (CTLA-4) antistoff (inkludert ipilimumab eller andre antistoffer eller legemidler spesifikt rettet mot T-celle co-stimulering eller sjekkpunktveier), eller indolamin 2,3-dioksygenase (IDO) hemmer.
19. Har en kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer).
20. Har kjent aktiv hepatitt B (f.eks. HBsAg reaktiv) eller hepatitt C (f.eks. HCV RNA [kvalitativ] er påvist).

21. Har mottatt en levende vaksine innen 30 dager før første dose av prøvebehandling.

    Merk: Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis inaktiverte influensavaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. Flu-Mist®) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt.

22. Enhver historie med serotonergt syndrom etter å ha mottatt 1 eller flere serotonerge legemidler.
23. Bruk av en hvilken som helst monoaminoksidasehemmer (MAOI) eller medikament assosiert med signifikant monoaminoksidase (MAO)-hemmende aktivitet (oppført i tabell 4; avsnitt 5.5) innen 21 dager etter syklus 1 dag 1.
24. Bruk av melatonintilskudd innen 21 dager etter syklus 1 dag 1.

25. Bruk av en hvilken som helst UGT1A9-hemmer, inkludert (avsnitt 5.5): acitretin, amitriptylin, androsteron, cyklosporin, dasatinib, diklofenak, diflunisal, efavirenz, erlotinib, østradiol (17-beta), flutamid, geftinib, gemfibrozinsyre, immibrhetaminsyre, immibrhetinsyre, immibrhetinsyre, immibrhetinsyre, glypyrin .

    Merk: Propofol, når det brukes til kortvarig sedasjon under kirurgiske/biopsiprosedyrer, er tillatt etter konsultasjon med protokollleder eller sponsor. Vennligst sjekk den detaljerte instruksjonen for bruk av propofol i avsnitt 5.5)

26. Tilstedeværelse av en gastrointestinal tilstand som kan påvirke legemiddelabsorpsjonen.
27. Anamnese eller tilstedeværelse av et unormalt elektrokardiogram (EKG) som etter etterforskerens mening er klinisk meningsfullt. Forsøkspersoner med screening QTc-intervall > 480 ms er ekskludert. For personer med en intraventrikulær ledningsforsinkelse (QRS-intervall 120 ms), kan JTc-intervallet brukes i stedet for QTc med sponsorgodkjenning. Emner med venstre grenblokk er ekskludert. Personer med QTc-forlengelse på grunn av en pacemaker kan melde seg på hvis JT er normal eller med godkjenning fra medisinsk monitor.