Epacadostat in Kombination mit Pembrolizumab und Azacitidin bei Patienten mit metastasiertem Darmkrebs

Einschlusskriterien:

1. Bereit und in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung/Zustimmung für die Studie abzugeben.
2. Am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt sein.
3. Die Diagnose eines mikrosatellitenstabilen (MSS) mCRC basiert auf einer histologischen oder zytologischen Bestätigung. Die histologische oder zytologische Bestätigung des MSS-Status basiert auf CLIA-zertifizierter Immunhistochemie (IHC) oder PCR-Assay.
4. mCRC haben, das zuvor mit derzeit zugelassenen Standardtherapien behandelt wurde, einschließlich Fluoropyrimidin-, Oxaliplatin- und Irinotecan-basierter Chemotherapie, einer Anti-VEGF-Therapie und, falls KRAS-Wildtyp, einer Anti-EGFR-Therapie.
5. Eine messbare Krankheit basierend auf RECIST1.1 haben.
6. Mindestens eine der Tumorstellen muss für eine Stanznadelbiopsie zugänglich sein, und dies darf nicht die Krankheitsstelle sein, die zur Messung der Antitumorreaktion verwendet wird.
7. Einen Leistungsstatus von 0 oder 1 auf der ECOG-Leistungsskala haben.
8. Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen.
9. Nachweis einer angemessenen Organfunktion gemäß Tabelle 1 (Abschnitt 3.1.9), Alle Screening-Labore sollten innerhalb von 14 Tagen nach Behandlungsbeginn durchgeführt werden.
10. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation eine negative Urin- oder Serumschwangerschaft haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.

11. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter (Abschnitt 5.7.2) müssen bereit sein, für den Verlauf der Studie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden, wie in Abschnitt 5.7.2 – Empfängnisverhütung beschrieben.

    Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil und die bevorzugte Verhütung für das Subjekt ist.

12. Männliche Probanden im gebärfähigen Alter (Abschnitt 5.7.2) müssen zustimmen, eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden, wie in Abschnitt 5.7.2 beschrieben. Empfängnisverhütung, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie.

Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil und die bevorzugte Verhütung für das Subjekt ist

Ausschlusskriterien:

1. Ist derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat beteiligt oder hat daran teilgenommen oder verwendet ein Prüfgerät innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis.
2. Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine chronische systemische Steroidtherapie (in Dosen von mehr als 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
3. Hatte innerhalb von 4 Wochen vor Studientag 1 einen früheren monoklonalen Antikörper oder hat sich nicht von unerwünschten Ereignissen erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn) aufgrund von Wirkstoffen, die mehr als 4 Wochen zuvor verabreicht wurden.

4. Hat innerhalb von 4 Wochen vor Studientag 1 eine vorherige Chemotherapie, gezielte Therapie mit kleinen Molekülen oder Strahlentherapie erhalten oder sich von Nebenwirkungen aufgrund eines zuvor verabreichten Mittels nicht erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn).

   Hinweis: Patienten mit einer Neuropathie ≤ Grad 2 bilden eine Ausnahme von diesem Kriterium und können sich für die Studie qualifizieren.

   Hinweis: Wenn der Proband eine größere Operation erhalten hat, muss er sich vor Beginn der Therapie angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.

5. Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut, Plattenepithelkarzinome der Haut oder In-situ-Zervixkarzinome, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden.
6. Hat eine ausgedehnte metastatische Tumorlast in der Leber (> 30 % des Lebervolumens) mit Serumalbumin
7. Hat eine bekannte renale tubuläre Azidose mit Serumbicarbonat
8. Hat eine bekannte Überempfindlichkeit gegen Azacitidin oder Mannitol.
9. Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver TB (Bacillus Tuberculosis)
10. Überempfindlichkeit gegen Pembrolizumab oder Epacadostat (INCB024360) oder einen der sonstigen Bestandteile.
11. Hat bekannte aktive Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis. Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind stabil (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung für mindestens vier Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und alle neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt), haben keine Anzeichen für ein neues oder sich vergrößerndes Gehirn Metastasen und verwenden seit mindestens 7 Tagen vor der Studienbehandlung keine Steroide.
12. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung betrachtet.
13. Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder aktuelle Pneumonitis.
14. Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
15. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
16. Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
17. Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Vorscreening oder Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
18. Hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-zytotoxischen T-Lymphozyten-assoziierten Antigen-4 (CTLA-4)-Antikörper (einschließlich Ipilimumab oder einem anderen Antikörper oder Medikament) erhalten die speziell auf T-Zell-Kostimulation oder Checkpoint-Wege abzielen) oder Indolamin-2,3-Dioxygenase (IDO)-Inhibitor.
19. Hat eine bekannte Vorgeschichte von Human Immunodeficiency Virus (HIV) (HIV 1/2 Antikörper).
20. Hat eine bekannte aktive Hepatitis B (z. B. HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. HCV-RNA [qualitativ] wird nachgewiesen).

21. Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einen Lebendimpfstoff erhalten.

    Hinweis: Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und sind erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. Flu-Mist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.

22. Jegliche Vorgeschichte eines Serotonin-Syndroms nach Einnahme von 1 oder mehreren serotonergen Arzneimitteln.
23. Anwendung eines beliebigen Monoaminoxidase-Hemmers (MAO-Hemmers) oder Arzneimittels, das mit einer signifikanten Hemmwirkung auf die Monoaminoxidase (MAO) verbunden ist (aufgeführt in Tabelle 4; Abschnitt 5.5) innerhalb von 21 Tagen nach Zyklus 1, Tag 1.
24. Verwendung von Melatonin-Ergänzungen innerhalb von 21 Tagen nach Zyklus 1 Tag 1.

25. Verwendung eines beliebigen UGT1A9-Inhibitors, einschließlich (Abschnitt 5.5): Acitretin, Amitriptylin, Androsteron, Cyclosporin, Dasatinib, Diclofenac, Diflunisal, Efavirenz, Erlotinib, Estradiol (17-beta), Flutamid, Geftinib, Gemfibrozil, Glycyrrhetinsäure, Glycyrrhizin, Imatinib, Imipramin , Ketoconazol, Linolsäure, Mefenaminsäure, Mycophenolsäure, Nifluminsäure, Nilotinib, Phenobarbital, Phenylbutazon, Phenytoin, Probenecid, Propofol, Chinidin, Ritonavir, Sorafenib, Sulfinpyrazon, Valproinsäure und Verapamil innerhalb von 21 Tagen nach Zyklus 1, Tag 1.

    Hinweis: Propofol, wenn es zur kurzzeitigen Sedierung während chirurgischer Eingriffe/Biopsieverfahren verwendet wird, ist nach Rücksprache mit dem Leiter des Protokolls oder dem Sponsor erlaubt. Bitte beachten Sie die ausführliche Anleitung zur Anwendung von Propofol in Abschnitt 5.5)

26. Vorhandensein einer Magen-Darm-Erkrankung, die die Arzneimittelabsorption beeinträchtigen kann.
27. Vorgeschichte oder Vorhandensein eines abnormalen Elektrokardiogramms (EKG), das nach Ansicht des Prüfers klinisch bedeutsam ist. Patienten mit einem Screening-QTc-Intervall > 480 ms sind ausgeschlossen. Bei Patienten mit einer intraventrikulären Leitungsverzögerung (QRS-Intervall 120 ms) kann das JTc-Intervall anstelle des QTc mit Zustimmung des Sponsors verwendet werden. Personen mit Linksschenkelblock sind ausgeschlossen. Patienten mit QTc-Verlängerung aufgrund eines Herzschrittmachers können sich anmelden, wenn das JT normal ist oder die Genehmigung eines medizinischen Monitors vorliegt.