Vorinostatin vaikutus pruritus-signalointireitteihin - Merck-tutkimus

Mycosis Fungoides (MF) on harvinainen pahanlaatuinen kasvain Yhdysvalloissa. Se on ihon T-solulymfooman (CTCL) yleisin muoto. Sézaryn oireyhtymä (SS) on CTCL:n vakavin ja leukeemisin muoto. Vaikea kutina on SS:n ilmentymä, ja se vaikuttaa myös MF-potilaisiin. Vaikea kutina on SS:n ilmentymä ja myös yleinen oire MF-potilailla. Kutina voi vaikuttaa merkittävästi elämänlaatuun. Eräässä valtakunnallisessa tutkimuksessa, jossa käsiteltiin MF:n vaikutuksia potilaiden terveyteen liittyvään elämänlaatuun (HRQOL), suurin osa kyselyyn vastanneista (88 %) ilmoitti kärsivänsä kutinasta.

Kutinauksen patogeneesi on monimutkainen, eikä sitä ymmärretä hyvin. Se vaikuttaa useimpiin potilaisiin, joilla on mycosis fungoides (MF), ja se on vakavin Sézaryn oireyhtymässä (SS), joka on ihon T-solulymfooman leukeeminen muoto. Kemialliset tai fyysiset ärsykkeet, jotka häiritsevät vain orvaskettä (ihon uloin kerros) vahingoittamatta, aiheuttavat kutina-oireen. Kutinatunto häviää, jos orvaskesi poistetaan. Tämä havainto ja tiedot PAR2:n ilmentymisestä hermosäikeissä osoittavat, että kutina tulehduksellisissa ihosairauksissa, mukaan lukien MF/SS, on todennäköisesti peräisin neuroepidermaalisesta alkuperästä tai sitä välittävät molekyylit, jotka imeytyvät ihoon ihon tulehdussoluista. Tässä suhteessa MF/SS:lle on tunnusomaista histologisesti neoplastisten T-solujen infiltraatio epidermikseen (epidermotropismi), ja joissakin näistä tapauksista neoplastiset solut muodostavat 2-3 solun kokoelmat epidermaalisten Langerhansin solujen ympärille (Pautrier-mikroabsessi). Edistyneen MF/SS:n neoplastiset solut polarisoidaan tyypillisesti erittämään TH2-sytokiineja. On oletettu, että neoplastisten solujen kerääntyminen ihovaurioihin edistää siirtymistä TH1:tä hallitsevasta sytokiiniprofiilista varhaisessa MF:ssä TH2:ta hallitsevaan sytokiiniprofiiliin pitkälle edenneessä taudissa 4. Siirtyminen TH2:n tuotantoon tapahtuu samanaikaisesti immuunivasteiden heikkenemisen, eosinofilian ja korkea IgE-taso veressä. Vaikea kutina on yleisempää potilailla, joilla on edennyt MF/SS, mikä viittaa siihen, että kasvainkuormitus tai aktivoituneiden kasvainsolujen kehittämät sytokiinit voivat korreloida kutinan voimakkuuden kanssa.

Vaikka ei ole selvää, mitkä solut vaikuttivat TH2-sytokiinien muutokseen, sairastuneiden potilaiden ihosta ja verestä eristettyjen T-solujen tutkimukset osoittivat signalointimolekyylin, STAT3:n, aktivoitumisen. CTCL-linjoissa konstitutiivisesti aktivoitu STAT3 välittää IL-5:n (eosinofilian pääsäätelijä) ja IL-13:n (suosittelee vasta-ainevasteita) tuotantoa. Lisäksi IL-31 näyttää myös signaloivan STAT3:n kautta yhdessä keuhkomallissa. Nykyiset kutinan hoidot tähtäävät oireiden lievitykseen, vaikka ne eivät puutu kutinan mekanismiin. Jos neoplastiset solut tuottavat IL-31:tä tai muuta kutinaa aiheuttavaa tekijää, kuten ehdotamme, niin mikä tahansa hoito, joka eliminoi nämä solut, on tehokas myös kutinaan. Toistaiseksi kutinan ja taudin ilmentymien tehokas parantaminen ei aina ole mahdollista etenkään pitkälle edenneen MF:n tai SS:n tapauksessa.

Vorinostat on FDA:n hyväksymä histonideasetylaasi-inhibiittori, joka on tarkoitettu ihooireiden hoitoon potilailla, joilla on ihon T-solulymfooma (MF/SS), joilla on etenevä, jatkuva tai uusiutuva sairaus kahden systeemisen hoidon aikana tai sen jälkeen. Vorinostaatti indusoi pahanlaatuisten solujen erilaistumista, kasvun pysähtymistä ja/tai apoptoosia sekä in vitro että in vivo, ja se on osoittanut kliinisiä vasteita noin 30 %:lla potilaista, joilla oli pitkälle edennyt MF/SS 7. Kaiken kaikkiaan 32 %:lla potilaista, joilla oli vaikea kutina, oli helpotus Tämä oire, ja havaittiin, että kutinan lievitys usein edelsi kliinistä vastetta, erityisesti SS:ssä. Tämä viittaa meille siihen, että vorinostaatin geenimoduloivat vaikutukset saattavat estää suoraan IL-31:n tai muiden sytokiinien ilmentymistä, jotka välittävät kutinaa MF/SS:ssä. IL-31 näyttää liittyvän atooppisen dermatiitin kutinaan. 8 Äskettäin tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että uusi kysteiiniproteaasi voi välittää kutinaa ja että proteinaasin aktivoimalla reseptori-2:lla on tärkeä rooli kutinan signalointireiteissä. 9, 10 Toisessa äskettäisessä tutkimuksessa aine P on osallisena kutinapatofysiologiassa. Yhdessä pienessä CTCL-potilaiden tapaussarjassa aprepitantin tehoa arvioitiin11. Aprepitantti on P-aineen antagonisti, joka salpaa neurokiniini 1 (NK1) -reseptorin. P-aineella on rooli myelinisoitumattomien ihon C-kuitujen fysiologiassa, jotka välittävät sekä kipua että kutinaa, ja sillä on kyky moduloida syöttösolujen toimintaa.

Ihobiopsioista saadut tiedot ovat osoittaneet, että onnistunut hoito vorinostaatilla liittyy vähentyneeseen ihon ja epidermaalisen lymfosyyttien määrään, siirtymiseen tuman p-STAT-3-värjäytymisestä sytoplasmiseen ja CD31-positiivisten ihosuonien vähenemiseen. Tätä ei vahvistettu toisessa tutkimuksessa. Vorinostaatin on oletettu inaktivoivan epäsuorasti STAT-proteiineja, jotka ohjaavat solujen lisääntymistä ja TH2-sytokiinien ilmentymistä. Tutkijat havaitsivat, että vorinostaatin vaiheen IIB tutkimukseen osallistuneiden potilaiden ihobiopsioissa STAT1:n tumaan kertyminen ja korkeat tuman pSTAT3-tasot pahanlaatuisissa T-soluissa korreloivat kliinisen vasteen puutteen kanssa. Tähän mennessä ei ole arvioitu STAT3-proteiineja ja TH2-sytokiineja CTCL:n kutisevissa ja ei-kutisevissa ihovaurioissa. Signaalimuuntimet ja transkription aktivaattorit (STATS) ovat tärkeitä soluproteiinien, mukaan lukien sytokiinit, aktiiviselle transkriptiolle. STAT:ien konstitutiivinen aktivointi on osoitettu olevan MF/SS:n ominaisuus.

Tutkimuksen perustelut:

Koska kutina on yleinen sairauden ilmentymä, joka vaikuttaa merkittävästi potilaan elämänlaatuun ja että oraalinen vorinostaatti antaa kliinistä helpotusta kutinaan hoidetuilla potilailla, vorinostaatin vaikutusmekanismien ymmärtäminen kutinaan liittyviin sytokiineihin valaisee sen terapeuttista vaikutusta. Erityisesti siksi, että uskomme, että pSTAT3-aktiivisuuden väheneminen, josta on osoituksena harvemmat ja/tai vähemmän voimakkaasti värjäytyneet kasvainsolut, saattaa tapahtua potilailla, jotka reagoivat hoitoon ja raportoivat kutinan vähenemisestä. Siten STAT3-proteiinipoikkeaman ja sytokiinien ilmentymisen (IL-31) laajuuden ymmärtäminen kutisevissa ihovaurioissa voisi merkittävästi edistää ymmärrystämme kutinamekanismista MF/SS:ssä ja miten vorinostat lievittää tätä vakavaa oiretta.

Tavoitteet/hypoteesi Oletetaan, että pSTAT3:n, IL-31:n ja katepsiini S:n ihokudoksen ilmentyminen korreloi vasteen kanssa vorinostaatille, joka on äskettäin FDA:n hyväksymä MF- ja SS-hoito, ja sen ilmentyminen vähenee ja kutina helpottuu.

Menetelmät: Lääkkeen annostus ja taajuus

Boston Medical Centerissä hoidettavat osallistujat arvioivat ensin CTCL-moniammattiklinikan lääkärit, jos vorinostaatti, annettu hoitostandardin mukaan, on sopiva hoito heidän CTCL:ään. Päätös kutsua potilaat osallistumaan tähän tutkimukseen on (1) erillinen edellä kuvatusta kliinisestä päätöksestä käyttää vorinostattia ja (2) tarjotaan sen jälkeen, kun kliininen päätös käyttää vorinostaattia. Tässä tutkimuksessa ei ole lumeryhmää. Tähän tutkimukseen toivotaan enintään kymmenen osallistujaa.

Otetaan kolme biopsiaa: (1) lähtötilanteessa; (2) 4 viikon kuluttua 300 mg päivittäisestä vorinostaatista ja (3) jos se on siedetty, 4 viikon kuluttua 400 mg päivittäisestä vorinostaatista. Joka ajankohtana otetaan enintään 2 biopsiaa riippuen siitä, esiintyykö yksi tai molemmat ihotyypit (kutiava vai ei-kutiava) kyseisellä hetkellä ja onko kutiava tai ei-kutiava iho leesio vai ei. Jokaiselle ajankohdalle ja jokaiselle ihotyypille pSTAT3-värjäytyminen mitataan vahvana (2+), heikoksi (1+), ei millään (0). Joka ajankohtana potilaat raportoivat kutinansa laajuuden visuaalisella analogisella pistemäärällä (VAS) välillä 0-100 mm (0, ei kutinaa; 100, pahin kuviteltavissa oleva kutina). Merkittävä muutos kutinassa on vähintään 30 mm:n muutos VAS-pisteissä lähtötasosta kolmanteen ajankohtaan (muutosmitta, joka lasketaan myös kaikille päätepisteille; lähtötilanteen ajankohtaan 3 mitta on ensisijainen kliininen merkitys).

Näytteen koko/kertymisnopeus: Suunniteltu kokonaisrekisteröinti on 10 potilasta 1-2 potilasta kuukaudessa. Kymmenen kohteen primäärihypoteesissa (värjäytymisintensiteetin korrelaatio itse ilmoittaman kutinaasteen kanssa) voimme havaita Spearman-korrelaatiokertoimen niinkin pieneksi kuin 0,75 yksipuolisessa testissä 80 % teholla (suuntautunut hypoteesi, joka on kohtuullinen ) tai yksi niinkin pieni kuin 0,80 kaksipuoliselle hypoteesille. Kussakin tapauksessa näillä kertoimilla on selkeä kliininen merkitys ja ne ovat uskottavia toimenpiteiden luonteen vuoksi. Hypoteesissa samojen yksilöiden käsiteltyjen ja kontrollialueiden välisistä yhtäläisistä muutoksista ehdotamme parillisten data-analyysien, kuten parillisten t-testien ja Wilcoxonin rank-summatestien, käyttöä. Jos näytekoko on 10 ja teho 80 %, parillinen t-testi voi havaita vaikutuksen koon, joka on 0,996 tai suurempi kaksipuolisessa testissä ja vaikutuskoon 0,853 tai suurempi yksipuolisessa testissä. Nämä vaikutusten koot ovat suuria, mutta ne riittävät kliinisesti tehokkaalle hoidolle.