Einfluss von Vorinostat auf Pruritus-Signalwege – Merck-Studie

Mycosis Fungoides (MF) ist eine seltene bösartige Erkrankung in den Vereinigten Staaten. Es ist die häufigste Form des kutanen T-Zell-Lymphoms (CTCL). Das Sézary-Syndrom (SS) ist die schwerste und leukämische Form von CTCL. Starker Juckreiz ist eine Manifestation des SS und betrifft auch Patienten mit MF. Starker Pruritus ist eine Manifestation von SS und auch ein häufiges Symptom bei Patienten mit MF. Juckreiz kann die Lebensqualität erheblich beeinträchtigen. In einer nationalen Umfrage zu den Auswirkungen von MF auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQOL) von Patienten gab die Mehrheit der Umfrageteilnehmer (88 %) an, von Juckreiz geplagt zu werden.

Die Pathogenese von Pruritus ist komplex und nicht gut verstanden. Sie betrifft die Mehrzahl der Patienten mit Mycosis fungoides (MF) und ist am schwersten beim Sézary-Syndrom (SS), der leukämischen Form des kutanen T-Zell-Lymphoms. Chemische oder physikalische Reize, die nur die Epidermis (die äußerste Hautschicht) stören, ohne sie zu beschädigen, rufen das Symptom Juckreiz hervor. Die Wahrnehmung von Juckreiz wird aufgehoben, wenn die Epidermis entfernt wird. Diese Beobachtung und die Daten zur PAR2-Expression auf Nervenfasern weisen darauf hin, dass Pruritus bei entzündlichen Hauterkrankungen, einschließlich MF/SS, wahrscheinlich einen neuroepidermalen Ursprung hat oder durch Moleküle vermittelt wird, die von Entzündungszellen in der Dermis in die Epidermis sickern. In dieser Hinsicht sind MF/SS histologisch durch Infiltration der Epidermis durch neoplastische T-Zellen (Epidermotropismus) gekennzeichnet, und in einigen dieser Fälle bilden die neoplastischen Zellen Ansammlungen von 2–3 Zellen um epidermale Langerhans-Zellen (Pautrier-Mikroabszess). Neoplastische Zellen von fortgeschrittenem MF/SS sind typischerweise polarisiert, um TH2-Zytokine zu sezernieren. Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass die Akkumulation neoplastischer Zellen in Hautläsionen eine Verschiebung von einem Zytokinprofil mit überwiegend TH1 bei früher MF zu einem Zytokinprofil mit überwiegend TH2 bei fortgeschrittener Erkrankung fördert 4. Die Verschiebung zur TH2-Produktion fällt zusammen mit beeinträchtigten Immunantworten, Eosinophilie und hoher IgE-Spiegel im Blut. Schwerer Juckreiz tritt häufiger bei Patienten mit fortgeschrittenem MF/SS auf, was darauf hindeutet, dass die Tumorlast oder Zytokine, die von aktivierten Tumorzellen produziert werden, mit der Intensität des Juckreizes korreliert sein könnten.

Während nicht klar ist, welche Zellen zur TH2-Zytokinverschiebung beigetragen haben, zeigten Studien an T-Zellen, die aus Haut und Blut betroffener Patienten isoliert wurden, die Aktivierung des Signalmoleküls STAT3. In CTCL-Linien vermittelt konstitutiv aktiviertes STAT3 die Produktion von IL-5 (Hauptregulator der Eosinophilie) und IL-13 (begünstigt Antikörperreaktionen) 5. Darüber hinaus scheint IL-31 in einem Lungenmodell auch durch STAT3 zu signalisieren. Gegenwärtige Behandlungen von Juckreiz zielen auf eine symptomatische Linderung ab, obwohl diese nicht den Mechanismus von Juckreiz behandeln. Wenn neoplastische Zellen, wie von uns vorgeschlagen, IL-31 oder andere pruritogene Faktoren produzieren, ist jede Behandlung, die diese Zellen eliminiert, auch bei Pruritus wirksam. Eine effektive Verbesserung des Juckreizes und der Krankheitsmanifestationen ist bisher insbesondere bei fortgeschrittener MF oder SS nicht immer möglich.

Vorinostat ist ein von der FDA zugelassener Histon-Deacetylase-Inhibitor zur Behandlung der Hautmanifestationen von Patienten mit kutanem T-Zell-Lymphom (MF/SS), die unter oder nach 2 systemischen Therapien eine fortschreitende, persistierende oder rezidivierende Erkrankung haben. Vorinostat induziert Differenzierung, Wachstumsstillstand und/oder Apoptose von malignen Zellen sowohl in vitro als auch in vivo und hat bei etwa 30 % der Patienten mit fortgeschrittenem MF/SS 7 ein klinisches Ansprechen gezeigt dieses Symptom, und es wurde beobachtet, dass die Linderung des Juckreizes oft die klinische Reaktion vorhersagte, insbesondere bei SS. Dies legt uns nahe, dass die genmodulierenden Wirkungen von Vorinostat die Expression von IL-31 oder anderen Zytokinen, die Juckreiz bei MF/SS vermitteln, direkt hemmen könnten. IL-31 scheint mit Juckreiz bei atopischer Dermatitis in Zusammenhang zu stehen. 8 Kürzlich haben Studien gezeigt, dass Juckreiz durch eine neuartige Cysteinprotease vermittelt werden kann und dass der Proteinase-aktivierte Rezeptor-2 eine wichtige Rolle in Juckreiz-Signalwegen spielt. 9, 10 In einer anderen neueren Studie wurde Substanz P mit der Pathophysiologie von Juckreiz in Verbindung gebracht. In einer kleinen Fallserie von Patienten mit CTCL wurde die Wirksamkeit von Aprepitant untersucht11. Aprepitant ist ein Substanz-P-Antagonist, der den Neurokinin-1-(NK1-)Rezeptor blockiert. Substanz P spielt eine Rolle in der Physiologie nichtmyelinisierter C-Fasern in der Haut, die sowohl Schmerzen als auch Juckreiz vermitteln, und hat die Fähigkeit, die Mastzellfunktion zu modulieren.

Daten aus Hautbiopsien haben gezeigt, dass eine erfolgreiche Behandlung mit Vorinostat mit einer Abnahme der dermalen und epidermalen Lymphozyten, einer Verschiebung von der nuklearen zur zytoplasmatischen p-STAT-3-Färbung und einer Abnahme der CD31-positiven dermalen Gefäße verbunden ist. Dies wurde in einer anderen Studie nicht bestätigt. Es wurde postuliert, dass Vorinostat indirekt STAT-Proteine ​​inaktiviert, die die Zellproliferation und die TH2-Zytokinexpression antreiben. Die Forscher beobachteten, dass bei Hautbiopsien von Patienten, die an der Vorinostat-Studie im Stadium IIB teilnahmen, die nukleäre Akkumulation von STAT1 und hohe Konzentrationen von nukleärem pSTAT3 in malignen T-Zellen mit einem Mangel an klinischem Ansprechen korrelierten. Bisher gab es keine Bewertung von STAT3-Proteinen und TH2-Zytokinen bei juckenden versus nicht juckenden Hautläsionen von CTCL. Signalwandler und Aktivatoren der Transkription (STATS) sind wichtig für die aktive Transkription von Zellproteinen, einschließlich Zytokinen. Es wurde gezeigt, dass die konstitutive Aktivierung von STATs ein Merkmal von MF/SS ist.

Studienbegründung:

Da Pruritus eine häufige Manifestation der Krankheit ist, die sich erheblich auf die Lebensqualität der Patienten auswirkt, und dass orales Vorinostat bei behandelten Patienten eine klinische Linderung von Pruritus bewirkt, wird das Verständnis der Wirkungsmechanismen von Vorinostat auf Zytokine, die an Pruritus beteiligt sind, Aufschluss über seine therapeutische Wirkung geben. Insbesondere, weil wir glauben, dass eine Verringerung der pSTAT3-Aktivität, die durch weniger und/oder weniger stark gefärbte Tumorzellen belegt wird, bei Patienten stattfinden kann, die auf die Therapie ansprechen und über einen Rückgang des Juckreizes berichten. Daher könnte das Verständnis des Ausmaßes der STAT3-Proteinaberration und der Zytokinexpression (IL-31) in juckenden Hautläsionen wesentlich zu unserem Verständnis des Juckreizmechanismus bei MF/SS beitragen und dazu beitragen, wie Vorinostat dieses schwerwiegende Symptom lindert.

Ziele/Hypothese Es wird die Hypothese aufgestellt, dass die Hautgewebeexpression von pSTAT3, IL-31 und Cathepsin S mit dem Ansprechen auf Vorinostat, einer kürzlich von der FDA zugelassenen Therapie für MF und SS, korreliert, wobei die Expression mit Linderung des Juckreizes abnimmt.

Methoden: Dosierung und Häufigkeit des Medikaments

Teilnehmer, die im Boston Medical Center betreut werden, werden zunächst von Ärzten der CTCL-Klinik mit mehreren Spezialgebieten beurteilt, ob Vorinostat, verabreicht gemäß Behandlungsstandard, eine geeignete Therapie für ihr CTCL ist. Die Entscheidung, Patienten zur Teilnahme an dieser Studie einzuladen, erfolgt (1) unabhängig von der oben beschriebenen klinischen Entscheidung zur Anwendung von Vorinostat und (2) wird nach der klinischen Entscheidung zur Anwendung von Vorinostat angeboten. Für diese Studie gibt es keine Placebogruppe. Für diese Studie sind bis zu zehn Teilnehmer erwünscht.

Es werden drei Biopsien entnommen: (1) zu Studienbeginn; (2) nach 4 Wochen mit 300 mg Vorinostat täglich und (3) bei Verträglichkeit nach 4 weiteren Wochen mit 400 mg Vorinostat täglich. Zu jedem Zeitpunkt werden bis zu 2 Biopsien entnommen, je nachdem, ob zu diesem Zeitpunkt 1 oder beide Hauttypen vorhanden sind (juckend oder nicht juckend) und ob juckende oder nicht juckende Haut eine Läsion aufweist oder nicht. Für jeden Zeitpunkt und jeden Hauttyp wird die pSTAT3-Färbung als stark (2+), schwach (1+), keine (0) gemessen. Zu jedem Zeitpunkt geben die Patienten das Ausmaß ihres Juckreizes auf einem visuellen Analogwert (VAS) von 0–100 mm an (0, kein Juckreiz; 100, schlimmster vorstellbarer Juckreiz). Eine bedeutsame Änderung des Juckreizes ist eine Änderung des VAS-Scores von 30 mm oder mehr vom Ausgangswert bis zum dritten Zeitpunkt (ein Änderungsmaß, das auch für alle Endpunkte berechnet wird; das Maß vom Ausgangswert bis zum Zeitpunkt 3 ist von primärem klinischem Interesse).

Stichprobengröße/Zuwachsrate: Die geplante Gesamtaufnahme beträgt 10 Patienten bei einer Rate von 1-2 Patienten pro Monat. Bei 10 Probanden können wir für unsere primäre Hypothese (Korrelation der Färbungsintensität mit dem selbstberichteten Grad des Juckreizes) einen Spearman-Rang-Korrelationskoeffizienten von nur 0,75 für einen einseitigen Test mit 80 % Aussagekraft (eine Richtungshypothese, die vernünftig ist) feststellen ) oder eine so kleine wie 0,80 für eine zweiseitige Hypothese. Diese Koeffizienten sind in jedem Fall von eindeutiger klinischer Relevanz und angesichts der Art der Maßnahmen plausibel. Für die Hypothese gleicher Veränderungen zwischen behandelten und Kontrollbereichen bei denselben Personen schlagen wir vor, gepaarte Datenanalysen wie gepaarte t-Tests und Wilcoxon-Rangsummentests zu verwenden. Bei einer Stichprobengröße von 10 und 80 % Trennschärfe kann ein gepaarter t-Test eine Effektgröße von 0,996 oder mehr für einen zweiseitigen Test und eine Effektgröße von 0,853 oder mehr für einen einseitigen Test erkennen. Diese Effektstärken sind groß, liegen aber innerhalb des für eine klinisch wirksame Behandlung zu erwartenden Bereichs.