A Vorinostat hatása a viszketés jelátviteli útvonalaira – Merck-tanulmány

A Mycosis Fungoides (MF) egy ritka rosszindulatú daganat az Egyesült Államokban. Ez a bőr T-sejtes limfóma (CTCL) leggyakoribb formája. A Sézary-szindróma (SS) a CTCL legsúlyosabb és legleukémiásabb formája. A súlyos viszketés az SS megnyilvánulása, és az MF-ben szenvedő betegeket is érinti. A súlyos viszketés az SS megnyilvánulása, és gyakori tünet az MF-ben szenvedő betegek körében. A viszketés jelentősen befolyásolhatja az életminőséget. Az MF-nek a betegek egészséggel összefüggő életminőségére (HRQOL) gyakorolt ​​hatásáról szóló egyik országos felmérésben a megkérdezettek többsége (88%) arról számolt be, hogy zavarja a viszketés.

A viszketés patogenezise összetett és nem jól ismert. A mycosis fungoides (MF) betegek többségét érinti, és a legsúlyosabb a Sézary-szindrómában (SS), a bőr T-sejtes limfóma leukémiás formája. Azok a kémiai vagy fizikai ingerek, amelyek csak az epidermiszt (a bőr legkülső rétegét) zavarják meg anélkül, hogy károsítanák, viszketés tünetet váltanak ki. A viszketés érzékelése megszűnik, ha eltávolítják az epidermist. Ez a megfigyelés és az idegrostokon a PAR2 expressziójára vonatkozó adatok azt mutatják, hogy a gyulladásos bőrbetegségekben, köztük az MF/SS-ben jelentkező viszketés valószínűleg neuroepidermális eredetű, vagy olyan molekulák által közvetített, amelyek a dermiszben lévő gyulladásos sejtekből az epidermiszbe szivárognak. Ebben a tekintetben az MF/SS-t szövettanilag az epidermisz neoplasztikus T-sejtek infiltrációja (epidermotropizmus) jellemzi, és néhány esetben a neoplasztikus sejtek 2-3 sejtből álló gyűjteményt alkotnak az epidermális Langerhans-sejtek körül (Pautrier mikrotályog). Az előrehaladott MF/SS neoplasztikus sejtjei jellemzően polarizálódnak, hogy TH2 citokineket szekretáljanak. Feltételezték, hogy a neoplasztikus sejtek felhalmozódása bőrelváltozásokban elősegíti az eltolódást a korai MF-ben a TH1 domináns citokinprofilról a TH2 domináns citokinprofilra előrehaladott betegségben 4. A TH2 termelésre való áttérés egybeesik a károsodott immunválaszokkal, az eozinofíliával, ill. magas IgE szint a vérben. A súlyos viszketés gyakrabban fordul elő előrehaladott MF/SS-ben szenvedő betegeknél, ami arra utal, hogy a tumorterhelés vagy az aktivált tumorsejtek által kifejlesztett citokinek összefüggésbe hozhatók a viszketés intenzitásával.

Bár nem világos, hogy mely sejtek járultak hozzá a TH2 citokin eltolódásához, az érintett betegek bőréből és véréből izolált T-sejtekkel végzett vizsgálatok a STAT3 jelátviteli molekula aktiválódását mutatták ki. A CTCL-vonalakban a konstitutívan aktivált STAT3 közvetíti az IL-5 (az eozinofília fő szabályozója) és az IL-13 (előnyben részesíti az antitestválaszokat) termelést. Sőt, úgy tűnik, hogy az IL-31 a STAT3-on keresztül is jelez egy tüdőmodellben. A viszketés jelenlegi kezelései a tünetek enyhítésére irányulnak, bár ezek nem foglalkoznak a viszketés mechanizmusával. Ha a neoplasztikus sejtek IL-31-et vagy más viszketést okozó faktort termelnek, ahogy azt javasoljuk, akkor minden olyan kezelés, amely megszünteti ezeket a sejteket, hatékony lesz a viszketés ellen is. A viszketés és a betegség manifesztációinak hatékony javítása a mai napig nem mindig lehetséges, különösen előrehaladott MF vagy SS esetén.

A Vorinostat egy FDA által jóváhagyott hiszton-deacetiláz inhibitor, amely olyan bőr T-sejtes limfómában (MF/SS) szenvedő betegek bőrmegnyilvánulásainak kezelésére szolgál, akik progresszív, tartós vagy visszatérő betegségben szenvednek két szisztémás terápia során vagy azt követően. A vorinosztát a rosszindulatú sejtek differenciálódását, növekedési leállását és/vagy apoptózisát indukálja mind in vitro, mind in vivo, és az előrehaladott MF/SS 7-ben szenvedő betegek körülbelül 30%-ánál mutatott klinikai választ. Összességében a súlyos viszketésben szenvedő betegek 32%-ánál enyhült a Ezt a tünetet, és megfigyelték, hogy a viszketés enyhülése gyakran előre jelezte a klinikai választ, különösen SS-ben. Ez azt sugallja számunkra, hogy a vorinosztát génmoduláló hatásai közvetlenül gátolhatják az IL-31 vagy más citokinek expresszióját, amelyek viszketést közvetítenek MF/SS-ben. Úgy tűnik, hogy az IL-31 szerepet játszik az atópiás dermatitisz viszketésében. 8 A közelmúltban végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a viszketést egy új cisztein-proteáz közvetítheti, és hogy a proteináz által aktivált receptor-2 fontos szerepet játszik a viszketés jelátvitelében. 9, 10 Egy másik közelmúltbeli tanulmányban a P anyag szerepet játszik a viszketés patofiziológiájában. A CTCL-ben szenvedő betegek egy kis esetsorozatában értékelték az aprepitant hatékonyságát11. Az aprepitant egy P-anyag antagonista, amely blokkolja a neurokinin 1 (NK1) receptort. A P-anyag szerepet játszik a bőrben lévő nem myelinizált C-rostok fiziológiájában, amelyek fájdalmat és viszketést is közvetítenek, és képesek módosítani a hízósejtek működését.

A bőrbiopsziákból származó adatok azt mutatták, hogy a vorinosztáttal végzett sikeres kezelés a dermális és epidermális limfociták számának csökkenésével, a nukleáris p-STAT-3 festődésről a citoplazmatikusra való eltolódással és a CD31-pozitív bőrerek csökkenésével jár. Ezt egy másik tanulmány nem erősítette meg. Feltételezték, hogy a Vorinostat közvetve inaktiválja a sejtproliferációt és a TH2 citokin expresszióját szabályozó STAT fehérjéket. A kutatók megfigyelték, hogy a vorinostat IIB stádiumú vizsgálatba bevont betegek bőrbiopsziáiban a STAT1 magban felhalmozódott és a rosszindulatú T-sejtekben a nukleáris pSTAT3 magas szintje korrelált a klinikai válasz hiányával. A mai napig nem értékelték a STAT3 fehérjéket és a TH2 citokineket a CTCL viszkető és nem viszkető bőrelváltozásaiban. A jelátalakítók és a transzkripció aktivátorai (STATS) fontosak a sejtfehérjék, köztük a citokinek aktív transzkripciójában. A STAT-ok konstitutív aktiválása az MF/SS jellemzője.

A tanulmány indoklása:

Mivel a viszketés a betegség gyakori megnyilvánulása, amely jelentősen befolyásolja a páciens életminőségét, és az orális vorinosztát klinikai enyhülést biztosít a kezelt betegek viszketése ellen, a vorinosztát viszketésben szerepet játszó citokinekre kifejtett hatásmechanizmusának megértése fényt derít a terápiás hatására. Különösen azért, mert úgy gondoljuk, hogy a pSTAT3 aktivitás csökkenése, amit a kevesebb és/vagy kevésbé erősen festődő tumorsejt bizonyít, előfordulhat azoknál a betegeknél, akik reagálnak a terápiára, és a viszketés csökkenéséről számoltak be. Így a STAT3 fehérje aberrációjának és a citokin expressziójának (IL-31) mértékének megértése viszkető bőrelváltozásokban jelentősen hozzájárulhat ahhoz, hogy megértsük a viszketés mechanizmusát MF/SS-ben, és hogy a vorinosztát hogyan enyhíti ezt a súlyos tünetet.

Célkitűzések/hipotézis Feltételezhető, hogy a pSTAT3, IL-31 és katepszin S bőrszöveti expressziója korrelál a vorinosztátra adott válasszal, amely egy nemrégiben az FDA által jóváhagyott MF és SS terápia, és csökken az expresszió a viszketés enyhítésével.

Módszerek: A gyógyszer adagolása és gyakorisága

A Boston Medical Centerben ápolt résztvevőket először a CTCL több szakosodott klinikájának orvosai értékelik, hogy az ellátási standardnak megfelelően alkalmazott vorinosztát megfelelő terápia-e a CTCL-ben. A betegek ebben a vizsgálatban való részvételére vonatkozó döntés (1) elkülönül a fent leírt, a vorinosztát alkalmazására vonatkozó klinikai döntéstől, és (2) a vorinosztát alkalmazására vonatkozó klinikai döntést követően kerül felkínálásra. Ehhez a vizsgálathoz nincs placebocsoport. Legfeljebb tíz résztvevőt kívánnak ehhez a tanulmányhoz.

Három biopsziát vesznek: (1) az alapvonalon; (2) 4 hét 300 mg napi vorinosztát után, és (3) ha tolerálják, további 4 hét 400 mg napi vorinosztát után. Minden időpontban legfeljebb 2 biopsziát vesznek attól függően, hogy az adott időpontban 1 vagy mindkét bőrtípus van-e jelen (viszkető vagy nem viszkető), és attól, hogy a viszkető vagy nem viszkető bőr elváltozást mutat-e vagy sem. Minden időpontra és bőrtípusra vonatkozóan a pSTAT3 festődés erős (2+), gyenge (1+), nincs (0)ként mérhető. A betegek minden időpontban 0-100 mm-es vizuális analóg pontszám (VAS) alapján jelentik viszketésük mértékét (0, nincs viszketés; 100, az elképzelhető legrosszabb viszketés). A viszketés jelentős változása a VAS-pontszám 30 mm-es vagy annál nagyobb változása a kiindulási értéktől a harmadik időpontig (ez a változás mértéke, amelyet szintén minden végpontra számítanak ki; a kiindulási érték a 3. időpontig mért érték elsődleges klinikai jelentőségű).

Mintanagyság/gyülemlési arány: A tervezett teljes beiratkozás 10 beteg, havi 1-2 beteg arányban. 10 alany esetében az elsődleges hipotézisünkhöz (a festődés intenzitásának korrelációja a viszketés önbeszámolt mértékével) már 0,75 Spearman-rang korrelációs együtthatót is kimutathatunk egy 80%-os teljesítményű egyoldalú tesztnél (ez az irányhipotézis ésszerű). ) vagy egy olyan kicsi, mint 0,80 kétoldalú hipotézis esetén. Ezek az együtthatók minden esetben egyértelmű klinikai jelentőséggel bírnak, és az intézkedések természetéből adódóan elfogadhatók. Azonos egyedeken a kezelt és a kontrollterületek közötti egyenlő változások hipotéziséhez páros adatelemzést javasolunk, például páros t-próbákat és Wilcoxon rangösszeg teszteket. 10-es és 80%-os teljesítményű minta esetén a páros t-teszt kétoldalas teszt esetén 0,996 vagy nagyobb hatásméretet, egyoldalú teszt esetén 0,853 vagy nagyobb hatásméretet képes kimutatni. Ezek a hatások nagyok, de a klinikailag hatékony kezeléstől elvárható ésszerű határokon belül vannak.