Tutkimus, jolla arvioitiin RO6870810:n ja Venetoclaxin yhdistelmän turvallisuutta, farmakokinetiikkaa ja kliinistä aktiivisuutta rituksimabin kanssa tai ilman sitä potilailla, joilla on uusiutunut/refraktorinen DLBCL ja/tai korkea-asteinen B-solulymfooma ja/tai korkea-asteinen B-C:n lymfooma MYC ja/tai BCL2 ja/tai BCL6

Sisällyttämiskriteerit

• Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskyvyn tila 0, 1 tai 2.
• Elinajanodote >3 kuukautta tutkijan arvion mukaan.
• Osa 1 ja osa 2 Ryhmä 1: Osallistujat, joilla on diffuusi suuri B-solulymfooma (DLBCL), joka on uusiutunut tai kestänyt vähintään 1 kemoterapiajakson, joka sisältää monoklonaalista anti-CD20-vasta-ainetta, ja jotka eivät ole kelvollisia autologiseen kantasolusiirtoon (ASCT) (mukaan lukien kemorefraktaariseen sairauteen). Osallistujat, joilla on transformoitunut FL, ovat kelvollisia edellyttäen, että DLBCL- tai HGBL-DH/TH-histologia vahvistetaan biopsialla ennen tutkimukseen tuloa ja yllä kuvattu hoito-ohjelma on annettu. Sponsori pidättää itsellään mahdollisuuden rajoittaa muuttuneeseen FL:ään ilmoittautuneiden osallistujien määrää.

Osa 2, ryhmä 2: Potilaat, joilla on DE-DLBCL (ekspressio MYC ≥40 %, BCL2 > 50 %) ja/tai HGBL-DH/TH, jotka ovat uusiutuneet tai eivät kestäneet >= 1 kemoterapiahoitoa, mukaan lukien monoklonaalinen anti-CD20-vasta-aine, ja se ei ole kelvollinen ASCT:hen (mukaan lukien kemorefraktiivinen sairaus). Potilaat, joilla on transformoitunut follikulaarinen lymfooma (FL), ovat kelvollisia edellyttäen, että DE-DLBCL- ja/tai HGBL-DH/TH-histologia on vahvistettu biopsialla ennen tutkimukseen tuloa ja yllä kuvattu hoito-ohjelma on annettu. Sponsori pidättää itsellään mahdollisuuden rajoittaa muuttuneeseen FL:ään ilmoittautuneiden osallistujien määrää.

• Osa 1 ja osa 2: Halukkaita toimittamaan protokollan mukaiset kasvainbiopsiat: tuoreen biopsian seulonnassa (jos saatavilla ei ole arkistobiopsiakudosta alle 3 kuukautta ennen hoitoa ja ilman jatkuvaa hoitoa); Osa 2: Valmis antamaan lisäbiopsian syklin 2 aikana 15. päivänä (+ 2 päivää).

• Hyväksyttävä maksan toiminta, kuten alla on määritelty:

  • Kokonaisbilirubiini ≤ 2 kertaa normaalin yläraja (ULN). (Osallistujat, joilla on tunnettu Gilbertin tauti ja joiden seerumin bilirubiini on ≤ 3 × ULN, voidaan ottaa mukaan).
  • Aspartaattitransaminaasi (AST; SGOT), alaniinitransaminaasi (ALT; SGPT) ≤ 2,5 × ULN (tai ≤ 5 × ULN, jos kasvaimen osallisuus (maksa) on läsnä).
  • Gamma-glutamyylitransferaasi (GGT) alkalinen fosfataasi ≤ 2,5 × ULN.

• Hyväksyttävä munuaisten toiminta, kuten alla on määritelty:

  • Kreatiniinipuhdistuma (CrCl) laskettu Cockroft-Gault-kaavalla ≥ 60 ml/min.

• Hyväksyttävä hematologinen tila (kasvutekijöitä ei voida käyttää edellisten 7 päivän aikana), kuten alla on määritelty:

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1000 solua/μl
  • Hemoglobiini ≥ 9 g/dl
  • Verihiutalemäärä ≥ 75 000 (verihiutaleita/μl)
• Hallitsematon oireenmukainen hyperkalsemia.

• Hyväksyttävä hyytymistila, kuten alla on määritelty:

  • Protrombiiniaika (PT) ja osittainen tromboplastiiniaika (PTT) ≤ 1,2 × ULN (ellei saa antikoagulaatiohoitoa, jos saa antikoagulaatiohoitoa, kelpoisuus perustuu kansainväliseen normalisoituun suhteeseen [INR]).
  • INR ≤ 1,6 (ellei saa antikoagulaatiohoitoa).
  • Jos saa varfariinia: INR ≤ 3,0 eikä aktiivista verenvuotoa (eli ei verenvuotoa 14 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta).
• Hyväksyttävä ehkäisymenetelmä

Poissulkemiskriteerit

• Nykyinen keskushermoston (CNS) lymfooma tai leptomeningeaalinen infiltraatio.
• New York Heart Associationin (NYHA) luokan III tai IV sydänsairaus, sydäninfarkti viimeisen 6 kuukauden aikana, epästabiili rytmihäiriö tai tunnettu sydänsairaus.
• Fredericia-korjattu QT-aika (QTcF) > 470 ms (nainen) tai > 450 ms (mies) tai synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä.
• Mikä tahansa EKG-poikkeavuus, joka tutkijan mielestä estäisi turvallisen osallistumisen tutkimukseen.
• Aktiiviset, hallitsemattomat bakteeri-, virus- tai sieni-infektiot 7 päivän sisällä tutkimukseen osallistumisesta, jotka vaativat systeemistä hoitoa.
• Kliinisesti tärkeä hengitysvajaus
• Asteen ≥ 3 sensorinen tai motorinen neuropatia.
• Kaikki asteen > 1 (NCI CTCAE 4.03:n mukaan) haittavaikutukset, joita ei ole ratkaistu aikaisemmissa hoidoissa ja joita ei ole helppo hallita eikä kontrolloida tukihoidolla.
• Vakava ei-pahanlaatuinen sairaus, joka voi tutkijan ja/tai sponsorin mielestä vaarantaa protokollan tavoitteet.
• Aiempi etenevä multifokaalinen leukoenkefalopatia (PML).
• Muut pahanlaatuiset kasvaimet 2 vuoden sisällä ennen seulontaa, paitsi kanavasyöpä in situ, joka ei vaadi kemoterapiaa, asianmukaisesti hoidettu kohdunkaulan karsinooma in situ, ei-melanooma-ihosyöpä, matala-asteinen, paikallinen eturauhassyöpä (Gleason-pistemäärä ≤ 7) ei hoitoa vaativa tai asianmukaisesti hoidettu I vaiheen kohdun syöpä.
• ASCT:n suorittaminen 100 päivän sisällä ennen syklin 1 päivää 1.

• Aikaisempi standardi tai tutkittava syövän vastainen hoito, kuten alla on määritelty:

  • Radioimmunokonjugaatti 4 viikkoa tai 5 puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on pidempi ennen syklin 1 päivää 1.
  • Monoklonaalinen vasta-aine tai vasta-aine-lääkekonjugaatti (ADC) -hoito 3 viikon sisällä ennen syklin 1 päivää 1.
  • Sädehoito, kemoterapia tai kohdennettu pienimolekyylinen hoito 2 viikon sisällä ennen syklin 1 päivää 1.
  • CAR T-soluhoito 30 päivää ennen syklin 1 päivää 1.
• Aiemmat suuret kiinteät elinsiirrot (eli sydän, keuhkot, maksa ja munuaiset).
• Historia allogeeninen luuydinsiirto.
• Suuri kirurginen toimenpide 28 päivän sisällä ennen syklin 1 päivää 1.

• Hoito systeemisillä kortikosteroideilla ≥ 20 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa ei-lymfooman hoitoon liittyvistä syistä. Pienemmillä hyväksyttävillä annoksilla on dokumentoitava vakaa annos vähintään 4 viikkoa ennen syklin 1 päivää 1.

  18. Hoito vahvoilla tai kohtalaisilla CYP3A:n estäjillä tai kohtalaisilla CYP3A:n indusoijilla 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.

• Hoito vahvoilla CYP3A-indusoijilla 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimusannosta RO6870810/venetoklax.
• Greippien, greippituotteiden, Sevillan appelsiinien (mukaan lukien marmeladin, joka sisältää Sevillan appelsiineja) tai tähtihedelmien nauttiminen 3 päivän sisällä ennen ensimmäistä venetoklax-annosta.
• Osallistujat, jotka saavat tällä hetkellä mitä tahansa muuta tutkimusainetta ((muuta kuin syöpähoitoa, joka on määritelty poissulkemiskriteerissä numero 13) tai ovat saaneet tutkimusainetta 30 päivän tai 5 puoliintumisajan kuluessa ennen syklin 1 päivää 1 sen mukaan kumpi on pidempi .
• Aikaisempi hoito pienimolekyylisellä bromodomaiinilla ja ekstraterminaalisen (BET) perheen estäjällä.
• Tiedetään olevan ihmisen immuunikatovirus (HIV) positiivinen.
• Positiiviset testitulokset hepatiitti B -pinta-antigeenille (HBsAg) tai hepatiitti C -vasta-aineille (HcAb) (osallistujille, jotka saavat hoitoa, mukaan lukien rituksimabi)
• Raskaana oleva tai imettävä nainen.
• Merkittävä allergia biologiselle lääkehoidolle, joka tutkijan näkemyksen mukaan aiheuttaa kohonneen riskin osallistujalle.
• Hallitsematon syöpäkipu. Kipulääkitystä tarvitsevien osallistujien on oltava vakaassa hoito-ohjelmassa tutkimukseen saapuessaan. Palliatiiviseen sädehoitoon soveltuvat oireenmukaiset leesiot tulee hoitaa ennen osallistumista.
• Aiempi vakava allerginen tai anafylaktinen reaktio humanisoiduille tai hiiren monoklonaalisille vasta-aineille (osallistujille, jotka saavat hoitoa, mukaan lukien rituksimabi).
• Tunnettu herkkyys tai allergia hiiren tuotteille tai jollekin RO6870810:n komponentille, venetoklaxille tai rituksimabille.