Исследование по оценке безопасности, фармакокинетики и клинической активности комбинации RO6870810 и венетоклакса с ритуксимабом или без него у участников с рецидивирующей/рефрактерной ДВККЛ и/или В-клеточной лимфомой высокой степени злокачественности и/или В-клеточной лимфомой высокой степени злокачественности с MYC и/или BCL2 и/или BCL6

Критерии включения

• Кооперативная онкологическая группа (ECOG) Статус производительности 0, 1 или 2.
• Ожидаемая продолжительность жизни >3 месяцев по оценке исследователя.
• Часть 1 и часть 2 Группа 1: Участники с диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой (DLBCL) с рецидивом или рефрактерностью к ≥ 1 курсу химиотерапии, включая моноклональные антитела против CD20, и не подходящие для аутологичной трансплантации стволовых клеток (ASCT) (в том числе из-за к химиорезистентным заболеваниям). Участники с трансформированным FL имеют право на участие, при условии, что гистология DLBCL или HGBL-DH / TH подтверждена биопсией до включения в исследование, и был назначен режим лечения, как описано выше. Спонсор оставляет за собой возможность ограничить количество участников, зарегистрированных с трансформированным FL.

Часть 2, группа 2: пациенты с DE-DLBCL (экспрессия MYC ≥40%, BCL2 > 50%) и/или HGBL-DH/TH, с рецидивом или рефрактерностью к >= 1 курсу химиотерапии, включая моноклональное антитело против CD20, и не подходит для ASCT (в том числе из-за химиофракторного заболевания). Пациенты с трансформированной фолликулярной лимфомой (ФЛ) имеют право на участие, при условии, что гистология DE-DLBCL и/или HGBL-DH/TH подтверждена биопсией до включения в исследование, и применялась схема лечения, описанная выше. Спонсор оставляет за собой возможность ограничить количество участников, зарегистрированных с трансформированным FL.

• Часть 1 и Часть 2: Готовы предоставить биопсию(и) опухоли, указанную в протоколе: при скрининге свежая биопсия (если нет архивной биопсии ткани менее чем за 3 месяца до лечения и без интеркуррентного лечения); Часть 2: Готовы провести дополнительную биопсию во 2-й цикл, на 15-й день (+ 2 дня).

• Приемлемая функция печени, как указано ниже:

  • Общий билирубин ≤ 2 раза выше верхней границы нормы (ВГН). (Могут быть включены участники с известной болезнью Жильбера, у которых уровень билирубина в сыворотке ≤ 3 × ВГН).
  • Аспартаттрансаминаза (АСТ; SGOT), аланинтрансаминаза (АЛТ; SGPT) ≤ 2,5 × ВГН (или ≤ 5 × ВГН, если присутствует опухоль (печень)).
  • Гамма-глутамилтрансфераза (ГГТ) щелочная фосфатаза ≤ 2,5 × ВГН.

• Приемлемая функция почек, как указано ниже:

  • Клиренс креатинина (CrCl), рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта, составляет ≥ 60 мл/мин.

• Приемлемый гематологический статус (факторы роста нельзя использовать в течение предыдущих 7 дней), как указано ниже:

  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1000 клеток/мкл
  • Гемоглобин ≥ 9 г/дл
  • Количество тромбоцитов ≥ 75 000 (тромбоциты/мкл)
• Неконтролируемая симптоматическая гиперкальциемия.

• Приемлемый статус коагуляции, как указано ниже:

  • Протромбиновое время (ПВ) и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) ≤ 1,2 × ВГН (если не проводится антикоагулянтная терапия, при получении антикоагулянтной терапии право на участие будет основываться на международном нормализованном отношении [МНО]).
  • МНО ≤ 1,6 (если не проводится антикоагулянтная терапия).
  • При приеме варфарина: МНО ≤ 3,0 и отсутствие активного кровотечения (т. е. отсутствие кровотечения в течение 14 дней до приема первой дозы исследуемой терапии).
• Приемлемый метод контрацепции

Критерий исключения

• Текущая лимфома центральной нервной системы (ЦНС) или лептоменингеальная инфильтрация.
• Заболевание сердца III или IV класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев, нестабильная аритмия или известное заболевание перикарда.
• Скорректированный по Фредериции интервал QT (QTcF) > 470 мс (женщины) или > 450 мс (мужчины) или наличие врожденного синдрома удлиненного интервала QT в анамнезе.
• Любые отклонения на электрокардиограмме (ЭКГ), которые, по мнению исследователя, могут помешать безопасному участию в исследовании.
• Активные, неконтролируемые бактериальные, вирусные или грибковые инфекции, в течение 7 дней после включения в исследование, требующие системной терапии.
• Клинически значимое нарушение дыхания
• Сенсорная или моторная невропатия ≥ 3 степени.
• Любая побочная реакция >1 степени (согласно NCI CTCAE 4.03), неразрешившаяся в результате предыдущего лечения и не поддающаяся быстрому лечению и контролю с помощью поддерживающей терапии.
• Серьезное доброкачественное заболевание, которое, по мнению исследователя и/или спонсора, может поставить под угрозу цели протокола.
• История прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ).
• Другие злокачественные новообразования в анамнезе в течение 2 лет до скрининга, за исключением протоковой карциномы in situ, не требующей химиотерапии, соответствующим образом пролеченной карциномы in situ шейки матки, немеланомной карциномы кожи, локализованного рака предстательной железы низкой степени злокачественности (оценка по шкале Глисона ≤ 7) не рак матки I стадии, требующий лечения или получающий соответствующее лечение.
• Завершение ASCT в течение 100 дней до 1-го дня цикла 1.

• Предыдущая стандартная или экспериментальная противораковая терапия, как указано ниже:

  • Период полувыведения радиоиммуноконъюгата 4 недели или 5, в зависимости от того, что больше до 1-го дня цикла 1.
  • Терапия моноклональными антителами или конъюгатами антитело-лекарственное средство (ADC) в течение 3 недель до 1-го дня цикла 1.
  • Лучевая терапия, химиотерапия или таргетная низкомолекулярная терапия в течение 2 недель до 1-го дня цикла 1.
  • Терапия CAR Т-клетками за 30 дней до 1-го дня цикла 1.
• История трансплантации крупных паренхиматозных органов (например, сердца, легких, печени и почек).
• История аллогенной трансплантации костного мозга.
• Обширное хирургическое вмешательство в течение 28 дней до 1-го дня цикла 1.

• Лечение системными кортикостероидами в дозе ≥ 20 мг/сут преднизолона или его эквивалента по причинам, не связанным с лечением лимфомы. Для более низких допустимых доз требуется документация о стабильной дозе в течение как минимум 4 недель до 1-го дня цикла 1.

  18. Лечение сильными или умеренными ингибиторами CYP3A или умеренными индукторами CYP3A в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.

• Лечение сильными индукторами CYP3A в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата RO6870810/венетоклакса.
• Употребление грейпфрутов, продуктов из грейпфрутов, апельсинов Севильи (включая мармелад, содержащий апельсины Севильи) или карамболы в течение 3 дней до первой дозы венетоклакса.
• Участники, которые в настоящее время получают какой-либо другой исследуемый агент ((кроме противораковой терапии, как указано в критерии исключения № 13) или получали исследуемый агент в течение 30 дней или 5 периодов полувыведения до 1-го дня цикла 1, в зависимости от того, что дольше .
• Предшествующее лечение низкомолекулярным бромодоменом и ингибитором семейства экстратерминальных (BET).
• Известно, что он инфицирован вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).
• Наличие положительных результатов теста на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) или антитела к гепатиту С (HcAb) (для участников, получающих режим, включающий ритуксимаб)
• Беременная или кормящая женщина.
• Значительная аллергия на биологическую фармацевтическую терапию, которая, по мнению исследователя, представляет повышенный риск для участника.
• Неконтролируемая раковая боль. Участники, нуждающиеся в обезболивающих препаратах, должны находиться на стабильном режиме при включении в исследование. Симптоматические поражения, поддающиеся паллиативной лучевой терапии, следует лечить до включения в исследование.
• Тяжелая аллергическая или анафилактическая реакция на гуманизированные или мышиные моноклональные антитела в анамнезе (для участников, получающих режим, включающий ритуксимаб).
• Известная чувствительность или аллергия на мышиные продукты или любой компонент RO6870810, венетоклакса или ритуксимаба.