Un estudio para evaluar la seguridad, la farmacocinética y la actividad clínica de la combinación de RO6870810 y Venetoclax, con o sin rituximab, en participantes con DLBCL recidivante/refractario y/o linfoma de células B de alto grado y/o linfoma de células B de alto grado con MYC y/o BCL2 y/o BCL6

Criterios de inclusión

• Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología (ECOG) de 0, 1 o 2.
• Esperanza de vida > 3 meses según la evaluación del investigador.
• Parte 1 y Parte 2 Grupo 1: Participantes con linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) en recaída o refractario a ≥ 1 curso de quimioterapia, incluido un anticuerpo monoclonal anti-CD20, y no elegibles para trasplante autólogo de células madre (ASCT) (incluido a la enfermedad quimiorrefractaria). Los participantes con FL transformado son elegibles, siempre que la histología de DLBCL o HGBL-DH/TH se confirme mediante biopsia antes del ingreso al estudio y se haya administrado un régimen de tratamiento como se describe anteriormente. El Patrocinador conserva la opción de limitar el número de participantes inscritos en FL transformado.

Parte 2, Grupo 2: Pacientes identificados con DE-DLBCL (expresión MYC ≥40 %, BCL2 > 50 %) y/o HGBL-DH/TH, en recaída o refractarios a >= 1 curso de quimioterapia que incluye un anticuerpo monoclonal anti-CD20, y no elegible para ASCT (incluso debido a enfermedad quimiorrefractaria). Los pacientes con linfoma folicular (FL) transformado son elegibles, siempre que la histología de DE-DLBCL y/o HGBL-DH/TH se confirme mediante biopsia antes del ingreso al estudio y se haya administrado un régimen de tratamiento como se describe anteriormente. El Patrocinador conserva la opción de limitar el número de participantes inscritos en FL transformado.

• Parte 1 y Parte 2: Dispuesto a proporcionar la(s) biopsia(s) tumoral(es) especificada(s) en el protocolo: en la selección una biopsia nueva (si no hay tejido de biopsia de archivo de menos de 3 meses antes del tratamiento y sin tratamiento intercurrente disponible); Parte 2: Dispuesto a proporcionar una biopsia adicional en el Día 15 del Ciclo 2 (+ 2 días).

• Función hepática aceptable, como se especifica a continuación:

  • Bilirrubina total ≤ 2 veces el límite superior de lo normal (ULN). (Se pueden inscribir participantes con enfermedad de Gilbert conocida que tengan bilirrubina sérica ≤ 3 × LSN).
  • Aspartato transaminasa (AST; SGOT), alanina transaminasa (ALT; SGPT) ≤ 2,5 × ULN, (o ≤ 5 × ULN si hay compromiso tumoral (hígado)).
  • Fosfatasa alcalina gamma-glutamil transferasa (GGT) ≤ 2,5 × LSN.

• Función renal aceptable, como se especifica a continuación:

  • Aclaramiento de creatinina (CrCl) calculado por la fórmula de Cockroft-Gault de ≥ 60 mL/min.

• Estado hematológico aceptable (no se pueden utilizar factores de crecimiento en los 7 días anteriores), como se especifica a continuación:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1000 células/μL
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dL
  • Recuento de plaquetas ≥ 75.000 (plaquetas/μL)
• Hipercalcemia sintomática no controlada.

• Estado de coagulación aceptable, como se especifica a continuación:

  • Tiempo de protrombina (PT) y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤ 1,2 × LSN (a menos que reciba tratamiento anticoagulante, si recibe tratamiento anticoagulante, la elegibilidad se basará en la razón normalizada internacional [INR]).
  • INR ≤ 1,6 (a menos que reciba tratamiento anticoagulante).
  • Si recibe warfarina: INR ≤ 3,0 y sin sangrado activo (es decir, sin sangrado dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de la terapia del estudio).
• Método anticonceptivo aceptable

Criterio de exclusión

• Linfoma actual del sistema nervioso central (SNC) o infiltración leptomeníngea.
• Enfermedad cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA), infarto de miocardio, en los últimos 6 meses, arritmia inestable o enfermedad pericárdica conocida.
• Intervalo QT corregido por Fredericia (QTcF) >470 mseg (mujeres) o >450 mseg (hombres), o antecedentes de síndrome de QT largo congénito.
• Cualquier anormalidad en el electrocardiograma (ECG), que en opinión del investigador impediría una participación segura en el estudio.
• Infecciones bacterianas, virales o fúngicas activas, no controladas, dentro de los 7 días posteriores al ingreso al estudio que requieran terapia sistémica.
• Insuficiencia respiratoria clínicamente importante
• Neuropatía sensorial o motora de grado ≥ 3.
• Cualquier reacción adversa de Grado >1 (según NCI CTCAE 4.03) no resuelta con tratamientos previos y que no se maneja y controla fácilmente con atención de apoyo.
• Enfermedad grave no maligna que pueda comprometer los objetivos del protocolo a juicio del Investigador y/o del Promotor.
• Antecedentes de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP).
• Antecedentes de otras neoplasias malignas en los 2 años anteriores a la selección, excepto carcinoma ductal in situ que no requiere quimioterapia, carcinoma in situ de cuello uterino tratado adecuadamente, carcinoma de piel no melanoma, cáncer de próstata localizado de bajo grado (puntuación de Gleason ≤ 7) no cáncer de útero en estadio I que requiere tratamiento o tratamiento adecuado.
• Finalización de ASCT dentro de los 100 días anteriores al Día 1 del Ciclo 1.

• Tratamiento previo estándar o en investigación contra el cáncer, como se especifica a continuación:

  • Radioinmunoconjugado 4 semanas o 5 vidas medias, lo que sea más largo antes del Día 1 del Ciclo 1.
  • Terapia con anticuerpo monoclonal o conjugado de anticuerpo-fármaco (ADC) dentro de las 3 semanas anteriores al Día 1 del Ciclo 1.
  • Radioterapia, quimioterapia o terapia de molécula pequeña dirigida dentro de las 2 semanas anteriores al Día 1 del Ciclo 1.
  • Terapia de células T con CAR 30 días antes del Día 1 del Ciclo 1.
• Antecedentes de trasplante importante de órganos sólidos (es decir, corazón, pulmones, hígado y riñón).
• Antecedentes de un alotrasplante de médula ósea.
• Procedimiento de cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores al Día 1 del Ciclo 1.

• Tratamiento con corticoides sistémicos ≥ 20 mg/día de prednisona o equivalente, por motivos de tratamiento no linfomatoso. Para dosis aceptables más bajas, se requiere documentación de una dosis estable durante al menos 4 semanas antes del Día 1 del Ciclo 1.

  18. Tratamiento con inhibidores de CYP3A de fuertes a moderados o inductores de CYP3A moderados dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

• Tratamiento con inductores potentes de CYP3A en los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio de RO6870810/venetoclax.
• Consumo de pomelos, productos de pomelo, naranjas de Sevilla (incluida la mermelada que contiene naranjas de Sevilla) o carambola en los 3 días anteriores a la primera dosis de venetoclax.
• Participantes que actualmente están recibiendo cualquier otro agente en investigación ((que no sea la terapia contra el cáncer como se especifica en el criterio de exclusión número 13) o que hayan recibido un agente en investigación dentro de los 30 días o 5 vidas medias antes del Día 1 del Ciclo 1, lo que sea más largo .
• Tratamiento previo con bromodominio de molécula pequeña e inhibidor de la familia extra terminal (BET).
• Se sabe que es positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
• Presencia de resultados positivos de la prueba para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o anticuerpos contra la hepatitis C (HcAb) (para participantes que reciben un régimen que incluye rituximab)
• Mujer embarazada o lactante.
• Alergia significativa a una terapia farmacéutica biológica que, en opinión del Investigador, suponga un mayor riesgo para el participante.
• Dolor oncológico descontrolado. Los participantes que requieran analgésicos deben tener un régimen estable al ingresar al estudio. Las lesiones sintomáticas susceptibles de radioterapia paliativa deben tratarse antes de la inscripción.
• Antecedentes de reacción alérgica o anafiláctica grave a anticuerpos monoclonales humanizados o murinos (para participantes que reciben un régimen que incluye rituximab).
• Sensibilidad conocida o alergia a productos murinos o cualquier componente de RO6870810, venetoclax o rituximab.