一项评估 RO6870810 和 Venetoclax 联合用药（联合或不联合利妥昔单抗）在复发/难治性 DLBCL 和/或高级别 B 细胞淋巴瘤和/或高级别 B 细胞淋巴瘤参与者中的安全性、药代动力学和临床活性的研究MYC 和/或 BCL2 和/或 BCL6

纳入标准

• 合作肿瘤学小组 (ECOG) 绩效状态为 0、1 或 2。
• 根据研究者的评估，预期寿命 > 3 个月。
• 第 1 部分和第 2 部分第 1 组：弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 的参与者对 ≥ 1 个疗程的化疗（包括抗 CD20 单克隆抗体）复发或难治，并且不符合自体干细胞移植 (ASCT) 的条件（包括因对化学难治性疾病）。 如果 DLBCL 或 HGBL-DH/TH 组织学在进入研究之前经活检确认并且已实施上述治疗方案，则患有转化 FL 的参与者符合条件。 申办者保留限制使用转换后的 FL 注册的参与者数量的选项。

第 2 部分，第 2 组：确定为 DE-DLBCL（表达 MYC ≥ 40%，BCL2 > 50%）和/或 HGBL-DH/TH，复发或难以接受 >= 1 个疗程化疗（包括抗 CD20 单克隆抗体）的患者，并且不符合 ASCT 的条件（包括由于化学难治性疾病）。 如果 DE-DLBCL 和/或 HGBL-DH/TH 组织学在进入研究之前经活检确认并且已实施上述治疗方案，则患有转化性滤泡性淋巴瘤 (FL) 的患者符合条件。 申办者保留限制使用转换后的 FL 注册的参与者数量的选项。

• 第 1 部分和第 2 部分：愿意提供方案指定的肿瘤活检：在筛选新鲜活检时（如果没有治疗前不到 3 个月的存档活检组织且没有并发治疗）；第 2 部分：愿意在第 2 周期第 15 天（+ 2 天）提供额外的活组织检查。

• 可接受的肝功能，如下所述：

  • 总胆红素≤正常上限 (ULN) 的 2 倍。 （可以招募血清胆红素≤ 3 × ULN 的已知吉尔伯特病参与者）。
  • 天冬氨酸转氨酶（AST；SGOT）、丙氨酸转氨酶（ALT；SGPT）≤ 2.5 × ULN，（如果存在肿瘤受累（肝脏），则≤ 5 × ULN）。
  • γ-谷氨酰转移酶 (GGT) 碱性磷酸酶 ≤ 2.5 × ULN。

• 可接受的肾功能，如下所述：

  • 通过Cockroft-Gault 公式计算的肌酐清除率(CrCl) ≥ 60 mL/min。

• 可接受的血液学状态（在过去 7 天内不能使用生长因子），具体如下：

  • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1000 个细胞/μL
  • 血红蛋白 ≥ 9 克/分升
  • 血小板计数≥75,000（血小板/μL）
• 不受控制的症状性高钙血症。

• 可接受的凝血状态，如下所述：

  • 凝血酶原时间 (PT) 和部分凝血活酶时间 (PTT) ≤ 1.2 × ULN（除非接受抗凝治疗，如果接受抗凝治疗，资格将基于国际标准化比率 [INR]）。
  • INR ≤ 1.6（除非接受抗凝治疗）。
  • 如果接受华法林：INR ≤ 3.0 且无活动性出血（即，研究治疗首次给药前 14 天内无出血）。
• 可接受的避孕方法

排除标准

• 当前中枢神经系统 (CNS) 淋巴瘤或软脑膜浸润。
• 纽约心脏协会 (NYHA) III 级或 IV 级心脏病、心肌梗塞、在过去 6 个月内、不稳定的心律失常或已知的心包疾病。
• Fredericia 校正的 QT 间期 (QTcF) >470 毫秒（女性）或 >450 毫秒（男性），或有先天性长 QT 综合征史。
• 任何心电图 (ECG) 异常，研究者认为这会妨碍安全参与研究。
• 进入研究后 7 天内需要全身治疗的活动性、不受控制的细菌、病毒或真菌感染。
• 有临床意义的呼吸障碍
• ≥ 3 级感觉或运动神经病变。
• 任何等级 >1（根据 NCI CTCAE 4.03）以前的治疗未解决的不良反应，并且不容易通过支持性护理进行管理和控制。
• 研究者和/或申办者认为可能损害方案目标的严重非恶性疾病。
• 进行性多灶性脑白质病 (PML) 病史。
• 筛查前 2 年内有其他恶性肿瘤病史，但不需要化疗的导管原位癌、经过适当治疗的宫颈原位癌、非黑色素瘤皮肤癌、低度、局限性前列腺癌（格里森评分≤7）除外需要治疗或适当治疗的 I 期子宫癌。
• 在第 1 周期第 1 天之前的 100 天内完成 ASCT。

• 先前的标准或研究性抗癌治疗，如下所述：

  • 放射免疫偶联物 4 周或 5 个半衰期，以第 1 周期第 1 天之前的较长者为准。
  • 在第 1 周期第 1 天之前的 3 周内接受过单克隆抗体或抗体-药物偶联物 (ADC) 治疗。
  • 第 1 周期第 1 天前 2 周内接受过放疗、化疗或靶向小分子治疗。
  • 第 1 周期第 1 天前 30 天的 CAR T 细胞疗法。
• 主要实体器官移植史（即心脏、肺、肝脏和肾脏）。
• 同种异体骨髓移植史。
• 在第 1 周期第 1 天之前的 28 天内进行过重大外科手术。

• 出于非淋巴瘤治疗的原因，全身性皮质类固醇治疗 ≥ 20 mg/天泼尼松或等效物。 对于较低的可接受剂量，需要在第 1 周期第 1 天之前记录至少 4 周的稳定剂量。

  18. 在研究治疗首次给药前 7 天内用强至中度 CYP3A 抑制剂或中度 CYP3A 诱导剂治疗。

• 在 RO6870810/venetoclax 的研究治疗首次给药前 14 天内用强 CYP3A 诱导剂治疗。
• 维奈托克首次给药前 3 天内食用葡萄柚、葡萄柚制品、塞维利亚橙子（包括含有塞维利亚橙子的果酱）或杨桃。
• 目前正在接受任何其他研究药物（排除标准 13 中指定的抗癌治疗除外）或在第 1 周期第 1 天之前的 30 天或 5 个半衰期内接受过研究药物的参与者，以较长者为准.
• 先前使用小分子溴结构域和额外末端 (BET) 家族抑制剂进行治疗。
• 已知为人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性。
• 存在乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 或丙型肝炎抗体 (HcAb) 阳性检测结果（对于接受包括利妥昔单抗在内的治疗方案的参与者）
• 怀孕或哺乳期的女性。
• 对生物药物疗法显着过敏，研究者认为这会增加参与者的风险。
• 不受控制的癌症疼痛。 需要止痛药的参与者必须在研究开始时接受稳定的治疗。 适合姑息性放疗的有症状病灶应在入组前进行治疗。
• 对人源化或鼠单克隆抗体有严重过敏或过敏反应的历史（对于接受包括利妥昔单抗在内的方案的参与者）。
• 已知对小鼠产品或 RO6870810、维奈托克或利妥昔单抗的任何成分敏感或过敏。