Tanulmány az RO6870810 és Venetoclax kombinációjának biztonságosságának, farmakokinetikájának és klinikai aktivitásának értékelésére, rituximabbal vagy anélkül, relapszusos/refrakter DLBCL-ben és/vagy magas fokú B-sejtes limfómában és/vagy magas fokú B-C-vel járó B-sejtes limfómában szenvedő betegeknél MYC és/vagy BCL2 és/vagy BCL6

Befogadási kritériumok

• A kooperatív onkológiai csoport (ECOG) teljesítménye 0, 1 vagy 2.
• Várható élettartam >3 hónap a vizsgáló értékelése szerint.
• 1. rész és 2. rész, 1. csoport: Diffúz nagy B-sejtes limfómában (DLBCL) szenvedő résztvevők, akik kiújultak vagy refrakterek legalább 1 kemoterápiás kúrára, beleértve az anti-CD20 monoklonális antitestet, és nem jogosultak autológ őssejt-transzplantációra (ASCT) (beleértve az esedékes kemorefrakter betegségre). A transzformált FL-ben szenvedő résztvevők jogosultak arra, hogy a DLBCL vagy HGBL-DH/TH hisztológiát biopsziával igazolják a vizsgálatba való belépés előtt, és a fent leírt kezelési rendet alkalmazzák. A Szponzor fenntartja a lehetőséget, hogy korlátozza az átalakult FL-be beiratkozott résztvevők számát.

2. rész, 2. csoport: DE-DLBCL-ben (MYC expresszió ≥40%, BCL2 > 50%) és/vagy HGBL-DH/TH-ban azonosított betegek, akik visszaestek vagy nem reagáltak több mint 1 kemoterápiás kúrára, beleértve az anti-CD20 monoklonális antitestet, és nem jogosult ASCT-re (beleértve a kemorefrakter betegséget is). Transzformált follikuláris limfómában (FL) szenvedő betegek alkalmasak, feltéve, hogy a DE-DLBCL és/vagy a HGBL-DH/TH szövettani vizsgálatát biopsziával igazolták a vizsgálatba lépés előtt, és a fent leírt kezelési rendet alkalmazták. A Szponzor fenntartja a lehetőséget, hogy korlátozza az átalakult FL-be beiratkozott résztvevők számát.

• 1. és 2. rész: Hajlandó a protokollban meghatározott tumorbiopszia(ok) nyújtására: friss biopszia szűrésekor (ha nem áll rendelkezésre archív biopsziás szövet a kezelést megelőző 3 hónapnál rövidebb időn belül, és nem áll rendelkezésre interkurens kezelés); 2. rész: Hajlandó további biopsziát adni a 2. ciklus 15. napján (+ 2 nap).

• Elfogadható májfunkció, az alábbiak szerint:

  • Összes bilirubin ≤ a normál felső határának (ULN) kétszerese. (Az ismert Gilbert-kórban szenvedő résztvevők, akiknek a szérum bilirubin értéke ≤ 3 × ULN, besorolhatók).
  • Aszpartát transzamináz (AST; SGOT), alanin transzamináz (ALT; SGPT) ≤ 2,5 × ULN (vagy ≤ 5 × ULN, ha tumor érintett (máj) van jelen).
  • Gamma-glutamil-transzferáz (GGT) alkalikus foszfatáz ≤ 2,5 × ULN.

• Elfogadható vesefunkció, az alábbiak szerint:

  • Kreatinin-clearance (CrCl) a Cockroft-Gault képlettel számított ≥ 60 ml/perc.

• Elfogadható hematológiai állapot (a növekedési faktorok nem használhatók az előző 7 napon belül), az alábbiak szerint:

  • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1000 sejt/μL
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dl
  • Thrombocytaszám ≥ 75 000 (thrombocyta/μL)
• Kontrollálatlan tüneti hiperkalcémia.

• Elfogadható koagulációs állapot, az alábbiak szerint:

  • A protrombin idő (PT) és a parciális tromboplasztin idő (PTT) ≤ 1,2 × ULN (kivéve, ha véralvadásgátló kezelésben részesül, ha véralvadásgátló kezelésben részesül, a jogosultság a nemzetközi normalizált arányon [INR] alapul).
  • INR ≤ 1,6 (kivéve, ha véralvadásgátló kezelésben részesül).
  • Ha warfarint kapnak: INR ≤ 3,0 és nincs aktív vérzés (azaz nincs vérzés a vizsgálati terápia első adagját megelőző 14 napon belül).
• Elfogadható fogamzásgátlási módszer

Kizárási kritériumok

• Jelenlegi központi idegrendszeri (CNS) limfóma vagy leptomeningeális infiltráció.
• New York Heart Association (NYHA) III. vagy IV. osztályú szívbetegség, szívinfarktus az elmúlt 6 hónapban, instabil aritmia vagy ismert szívburok betegség.
• Fredericia-korrigált QT-intervallum (QTcF) >470 msec (nő) vagy >450 msec (férfi), vagy veleszületett hosszú QT-szindróma a kórtörténetben.
• Bármilyen elektrokardiogram (EKG) eltérés, amely a Vizsgáló véleménye szerint kizárná a vizsgálatban való biztonságos részvételt.
• Aktív, kontrollálatlan bakteriális, vírusos vagy gombás fertőzések a vizsgálatba való belépéstől számított 7 napon belül, szisztémás terápiát igényelve.
• Klinikailag fontos légzési károsodás
• ≥ 3. fokozatú szenzoros vagy motoros neuropátia.
• Bármely 1-es fokozatú (az NCI CTCAE 4.03 szerint) olyan mellékhatás, amely a korábbi kezelések során nem oldódott meg, és nem kezelhető és kontrollálható szupportív kezeléssel.
• Súlyos, nem rosszindulatú betegség, amely a vizsgálatot végző és/vagy a szponzor véleménye szerint veszélyeztetheti a protokoll célkitűzéseit.
• Progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) anamnézisében.
• Egyéb rosszindulatú daganat a kórtörténetben a szűrést megelőző 2 éven belül, kivéve a kemoterápiát nem igénylő in situ ductalis carcinomát, megfelelően kezelt in situ méhnyakrákot, nem melanómás bőrrákot, alacsony fokú, lokalizált prosztatarákot (Gleason pontszám ≤ 7) nem kezelést igénylő vagy megfelelően kezelt I. stádiumú méhrák.
• Az ASCT befejezése az 1. ciklus 1. napja előtt 100 napon belül.

• Előzetes standard vagy vizsgálati rákellenes terápia, az alábbiak szerint:

  • Radioimmunkonjugátum 4 hét vagy 5 felezési idő, attól függően, hogy melyik hosszabb az 1. ciklus 1. napja előtt.
  • Monoklonális antitest vagy antitest-gyógyszer konjugátum (ADC) terápia az 1. ciklus 1. napja előtt 3 héten belül.
  • Sugárterápia, kemoterápia vagy célzott kismolekulás terápia az 1. ciklus 1. napját megelőző 2 héten belül.
  • CAR T-sejt terápia 30 nappal az 1. ciklus 1. napja előtt.
• Jelentős szilárd szervátültetések (azaz szív, tüdő, máj és vese) anamnézisében.
• Allogén csontvelő-transzplantáció története.
• Nagy műtéti beavatkozás az 1. ciklus 1. napját megelőző 28 napon belül.

• Szisztémás kortikoszteroid ≥ 20 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű kezelés nem limfóma kezelési okokból. Alacsonyabb elfogadható dózisok esetén az 1. ciklus 1. napja előtt legalább 4 hétig stabil dózis dokumentálása szükséges.

  18. Kezelés erős vagy közepes CYP3A gátlókkal vagy mérsékelt CYP3A induktorokkal a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 7 napon belül.

• Erős CYP3A induktorokkal végzett kezelés az RO6870810/venetoklax vizsgálati kezelés első dózisát megelőző 14 napon belül.
• Grapefruit, grapefruittermékek, sevillai narancs (beleértve a sevillai narancsot tartalmazó lekvárt) vagy csillaggyümölcs fogyasztása a venetoclax első adagját megelőző 3 napon belül.
• Azok a résztvevők, akik jelenleg bármilyen más vizsgálati szert kapnak ((a 13. számú kizárási kritériumban meghatározott rákellenes terápián kívül), vagy az 1. ciklus 1. napját megelőző 30 napon belül vagy 5 felezési időn belül kaptak vizsgálati szert, attól függően, hogy melyik a hosszabb .
• Előzetes kezelés kis molekulájú bromodoménnel és extra terminális (BET) család inhibitorral.
• Ismert, hogy humán immunhiány vírus (HIV) pozitív.
• Pozitív teszteredmények a hepatitis B felületi antigénre (HBsAg) vagy hepatitis C antitestekre (HcAb) vonatkozóan (rituximabot is tartalmazó kezelésben részesülő résztvevők esetében)
• Terhes vagy szoptató nő.
• Jelentős allergia biológiai gyógyszeres terápiára, amely a Vizsgáló véleménye szerint fokozott kockázatot jelent a résztvevő számára.
• Kontrollálatlan rákos fájdalom. A fájdalomcsillapítót igénylő résztvevőknek a vizsgálatba való belépéskor stabil kezelési rendet kell alkalmazniuk. A palliatív sugárkezelésre alkalmas tünetekkel járó elváltozásokat a felvétel előtt kezelni kell.
• Súlyos allergiás vagy anafilaxiás reakció a kórtörténetben humanizált vagy egérből származó monoklonális antitestekre (rituximabot is tartalmazó kezelésben részesülő résztvevők esetében).
• Ismert érzékenység vagy allergia rágcsáló termékekre vagy az RO6870810, a venetoclax vagy a rituximab bármely összetevőjére.