En undersøgelse til evaluering af sikkerhed, farmakokinetik og klinisk aktivitet af kombination af RO6870810 og Venetoclax, med eller uden rituximab, hos deltagere med recidiverende/refraktær DLBCL og/eller højgradigt B-celle lymfom og/eller højgradigt B-celle lymfom med MYC og/eller BCL2 og/eller BCL6

Inklusionskriterier

• Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0, 1 eller 2.
• Forventet levetid >3 måneder ifølge efterforskerens vurdering.
• Del 1 og Del 2 Gruppe 1: Deltagere med diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL) recidiverende eller refraktær til ≥ 1 kursus af kemoterapi inklusive et anti-CD20 monoklonalt antistof og ikke kvalificerede til autolog stamcelletransplantation (ASCT) (inklusive pga. til kemofraktær sygdom). Deltagere med transformeret FL er kvalificerede, forudsat at DLBCL- eller HGBL-DH/TH-histologi er biopsibekræftet før studiestart, og et behandlingsregime som beskrevet ovenfor er blevet administreret. Sponsoren bevarer muligheden for at begrænse antallet af deltagere, der er tilmeldt med transformeret FL.

Del 2, gruppe 2: Patienter identificeret med DE-DLBCL (ekspression MYC ≥40%, BCL2 > 50%) og eller HGBL-DH/TH, recidiverende eller refraktære over for >= 1 kemoterapiforløb inklusive et anti-CD20 monoklonalt antistof, og ikke berettiget til ASCT (herunder på grund af kemofraktær sygdom). Patienter med transformeret follikulært lymfom (FL) er berettigede, forudsat at DE-DLBCL og/eller HGBL-DH/TH histologi er biopsibekræftet før påbegyndelse af undersøgelsen, og et behandlingsregime som beskrevet ovenfor er blevet administreret. Sponsoren bevarer muligheden for at begrænse antallet af deltagere, der er tilmeldt med transformeret FL.

• Del 1 og Del 2: Villig til at levere de(n) protokolspecificerede tumorbiopsi(er): ved screening af en frisk biopsi (hvis intet arkivbiopsivæv på mindre end 3 måneder før behandling og uden interkurrent behandling er tilgængeligt); Del 2: Villig til at give en yderligere biopsi på cyklus 2 dag 15 (+ 2 dage).

• Acceptabel leverfunktion, som specificeret nedenfor:

  • Total bilirubin ≤ 2 gange øvre normalgrænse (ULN). (Deltagere med kendt Gilberts sygdom, som har serumbilirubin ≤ 3 × ULN kan tilmeldes).
  • Aspartattransaminase (AST; SGOT), alanintransaminase (ALT; SGPT) ≤ 2,5 × ULN, (eller ≤ 5 × ULN, hvis tumorinvolvering (lever) er til stede).
  • Gamma-glutamyltransferase (GGT) alkalisk phosphatase ≤ 2,5 × ULN.

• Acceptabel nyrefunktion, som specificeret nedenfor:

  • Kreatininclearance (CrCl) beregnet ved Cockroft-Gaults formel på ≥ 60 mL/min.

• Acceptabel hæmatologisk status (vækstfaktorer kan ikke bruges inden for de foregående 7 dage), som specificeret nedenfor:

  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1000 celler/μL
  • Hæmoglobin ≥ 9 g/dL
  • Blodpladeantal ≥ 75.000 (blodplader/μL)
• Ukontrolleret symptomatisk hypercalcæmi.

• Acceptabel koagulationsstatus, som specificeret nedenfor:

  • Protrombintid (PT) og partiel tromboplastintid (PTT) ≤ 1,2 × ULN (medmindre du modtager antikoaguleringsterapi, vil berettigelsen være baseret på international normaliseret ratio [INR], hvis du modtager antikoaguleringsterapi).
  • INR ≤ 1,6 (medmindre du modtager antikoaguleringsbehandling).
  • Hvis du får warfarin: INR ≤ 3,0 og ingen aktiv blødning (dvs. ingen blødning inden for 14 dage før første dosis af undersøgelsesterapi).
• Acceptabel præventionsmetode

Eksklusionskriterier

• Aktuelt centralnervesystem (CNS) lymfom eller leptomeningeal infiltration.
• New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesygdom, myokardieinfarkt inden for de seneste 6 måneder, ustabil arytmi eller kendt perikardiesygdom.
• Fredericia-korrigeret QT-interval (QTcF) >470 msek (kvinde) eller >450 msek (mand) eller historie med medfødt langt QT-syndrom.
• Enhver elektrokardiogram (EKG) abnormitet, som efter investigators mening ville udelukke sikker deltagelse i undersøgelsen.
• Aktive, ukontrollerede bakterielle, virale eller svampeinfektioner, inden for 7 dage efter påbegyndelse af undersøgelsen, der kræver systemisk terapi.
• Klinisk vigtig åndedrætsnedsættelse
• Grad ≥ 3 sensorisk eller motorisk neuropati.
• Enhver bivirkning af grad >1 (i henhold til NCI CTCAE 4.03) uafklaret fra tidligere behandlinger og ikke let behandlet og kontrolleret med støttende behandling.
• Alvorlig ikke-malign sygdom, der kan kompromittere protokolmålene efter investigatorens og/eller sponsorens mening.
• Anamnese med progressiv multifokal leukoencefalopati (PML).
• Anamnese med anden malignitet inden for 2 år før screening, bortset fra duktalt carcinom in situ, der ikke kræver kemoterapi, passende behandlet carcinom in situ i livmoderhalsen, non-melanom hudcarcinom, lavgradig lokaliseret prostatacancer (Gleason score ≤ 7) ikke kræver behandling eller passende behandlet stadium I livmoderkræft.
• Fuldførelse af ASCT inden for 100 dage før dag 1 i cyklus 1.

• Tidligere standard- eller undersøgelsesbehandling mod kræft, som specificeret nedenfor:

  • Radioimmunkonjugat 4 uger eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst før dag 1 i cyklus 1.
  • Behandling med monoklonalt antistof eller antistof-lægemiddelkonjugat (ADC) inden for 3 uger før dag 1 i cyklus 1.
  • Strålebehandling, kemoterapi eller målrettet terapi med små molekyler inden for 2 uger før dag 1 i cyklus 1.
  • CAR T-cellebehandling 30 dage før dag 1 i cyklus 1.
• Anamnese med større solid organtransplantation (dvs. hjerte, lunger, lever og nyre).
• Historie om en allogen knoglemarvstransplantation.
• Større kirurgisk indgreb inden for 28 dage før dag 1 i cyklus 1.

• Behandling med systemiske kortikosteroider ≥ 20 mg/dag prednison eller tilsvarende, af ikke-lymfom behandlingsårsager. For lavere acceptable doser kræves dokumentation for en stabil dosis i mindst 4 uger før dag 1 i cyklus 1.

  18. Behandling med stærke til moderate CYP3A-hæmmere eller moderate CYP3A-inducere inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

• Behandling med stærke CYP3A-inducere inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandling af RO6870810/venetoclax.
• Indtagelse af grapefrugter, grapefrugtprodukter, Sevilla-appelsiner (inklusive marmelade, der indeholder Sevilla-appelsiner) eller stjernefrugt inden for 3 dage før den første dosis venetoclax.
• Deltagere, der i øjeblikket modtager et hvilket som helst andet forsøgsmiddel ((bortset fra anti-cancerterapi som specificeret i eksklusionskriteriet nummer 13) eller har modtaget et forsøgsmiddel inden for 30 dage eller 5 halveringstider før dag 1 i cyklus 1, alt efter hvad der er længst .
• Forudgående behandling med lille molekyle bromodæne og ekstra terminal (BET) familie inhibitor.
• Kendt for at være positiv med human immundefektvirus (HIV).
• Tilstedeværelse af positive testresultater for hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg) eller hepatitis C-antistoffer (HcAb) (for deltagere, der får et regime inklusive rituximab)
• Gravid eller ammende kvinde.
• Betydelig allergi over for en biologisk farmaceutisk terapi, der efter Investigators opfattelse udgør en øget risiko for deltageren.
• Ukontrollerede kræftsmerter. Deltagere, der har behov for smertestillende medicin, skal have et stabilt kur ved studiestart. Symptomatiske læsioner, der er modtagelige for palliativ strålebehandling, bør behandles før indskrivning.
• Anamnese med alvorlig allergisk eller anafylaktisk reaktion på humaniserede eller murine monoklonale antistoffer (for deltagere, der får et regime inklusive rituximab).
• Kendt følsomhed eller allergi over for murine produkter eller enhver komponent af RO6870810, venetoclax eller rituximab.