En studie for å evaluere sikkerhet, farmakokinetikk og klinisk aktivitet ved kombinasjon av RO6870810 og Venetoclax, med eller uten rituximab, hos deltakere med residiverende/refraktær DLBCL og/eller høygradig B-celle lymfom og/eller høygradig B-celle lymfom med MYC og/eller BCL2 og/eller BCL6

Inklusjonskriterier

• Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0, 1 eller 2.
• Forventet levealder >3 måneder i henhold til etterforskerens vurdering.
• Del 1 og del 2 Gruppe 1: Deltakere med diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL) som har fått tilbakefall eller refraktær til ≥ 1 kur med kjemoterapi inkludert et anti-CD20 monoklonalt antistoff, og ikke kvalifisert for autolog stamcelletransplantasjon (ASCT) (inkludert pga. til kjemofraktær sykdom). Deltakere med transformert FL er kvalifisert, forutsatt at DLBCL eller HGBL-DH/TH histologi er biopsibekreftet før studiestart og et behandlingsregime som beskrevet ovenfor er administrert. Sponsoren beholder muligheten til å begrense antall deltakere som er registrert med transformert FL.

Del 2, gruppe 2: Pasienter identifisert med DE-DLBCL (uttrykk MYC ≥40 %, BCL2 > 50 %) og eller HGBL-DH/TH, tilbakefall eller refraktære til >= 1 kur med kjemoterapi inkludert et anti-CD20 monoklonalt antistoff, og ikke kvalifisert for ASCT (inkludert på grunn av kjemofraktær sykdom). Pasienter med transformert follikulær lymfom (FL) er kvalifisert, forutsatt at DE-DLBCL og/eller HGBL-DH/TH histologi er biopsibekreftet før studiestart og et behandlingsregime som beskrevet ovenfor er administrert. Sponsoren beholder muligheten til å begrense antall deltakere som er registrert med transformert FL.

• Del 1 og Del 2: Villig til å gi protokollspesifisert(e) tumorbiopsi(er): ved screening av en ny biopsi (hvis ikke arkivbiopsivev mindre enn 3 måneder før behandling og uten interkurrent behandling er tilgjengelig); Del 2: Villig til å gi en ekstra biopsi på syklus 2 dag 15 (+ 2 dager).

• Akseptabel leverfunksjon, som spesifisert nedenfor:

  • Total bilirubin ≤ 2 ganger øvre normalgrense (ULN). (Deltakere med kjent Gilberts sykdom som har serumbilirubin ≤ 3 × ULN kan bli registrert).
  • Aspartattransaminase (AST; SGOT), alanintransaminase (ALT; SGPT) ≤ 2,5 × ULN, (eller ≤ 5 × ULN hvis tumorinvolvering (lever) er tilstede).
  • Gamma-glutamyltransferase (GGT) alkalisk fosfatase ≤ 2,5 × ULN.

• Akseptabel nyrefunksjon, som spesifisert nedenfor:

  • Kreatininclearance (CrCl) beregnet med Cockroft-Gault-formelen på ≥ 60 ml/min.

• Akseptabel hematologisk status (vekstfaktorer kan ikke brukes i løpet av de siste 7 dagene), som spesifisert nedenfor:

  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1000 celler/μL
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dL
  • Blodplateantall ≥ 75 000 (blodplater/μL)
• Ukontrollert symptomatisk hyperkalsemi.

• Akseptabel koagulasjonsstatus, som spesifisert nedenfor:

  • Protrombintid (PT) og partiell tromboplastintid (PTT) ≤ 1,2 × ULN (med mindre du mottar antikoagulasjonsterapi, hvis du mottar antikoagulasjonsbehandling, vil kvalifikasjonen være basert på internasjonalt normalisert forhold [INR]).
  • INR ≤ 1,6 (med mindre du mottar antikoagulasjonsbehandling).
  • Hvis du får warfarin: INR ≤ 3,0 og ingen aktiv blødning (dvs. ingen blødning innen 14 dager før første dose av studieterapi).
• Akseptabel prevensjonsmetode

Eksklusjonskriterier

• Nåværende lymfom i sentralnervesystemet (CNS) eller leptomeningeal infiltrasjon.
• New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesykdom, hjerteinfarkt, de siste 6 månedene, ustabil arytmi eller kjent perikardiell sykdom.
• Fredericia-korrigert QT-intervall (QTcF) >470 msek (kvinne) eller >450 msek (mann), eller historie med medfødt lang QT-syndrom.
• Enhver unormal elektrokardiogram (EKG) som etter etterforskerens oppfatning vil utelukke sikker deltakelse i studien.
• Aktive, ukontrollerte bakterielle, virale eller soppinfeksjoner innen 7 dager etter studiestart som krever systemisk terapi.
• Klinisk viktig respirasjonssvikt
• Grad ≥ 3 sensorisk eller motorisk nevropati.
• Enhver grad >1 (i henhold til NCI CTCAE 4.03) bivirkning uløst fra tidligere behandlinger og ikke lett behandlet og kontrollert med støttende omsorg.
• Alvorlig ikke-malign sykdom som kan kompromittere protokollmålene etter etterforskerens og/eller sponsorens mening.
• Historie med progressiv multifokal leukoencefalopati (PML).
• Anamnese med annen malignitet innen 2 år før screening, bortsett fra duktalt karsinom in situ som ikke krever kjemoterapi, passende behandlet karsinom in situ i livmorhalsen, ikke-melanom hudkarsinom, lavgradig lokalisert prostatakreft (Gleason-score ≤ 7) ikke krever behandling eller hensiktsmessig behandlet stadium I livmorkreft.
• Fullføring av ASCT innen 100 dager før dag 1 av syklus 1.

• Tidligere standard eller undersøkelsesbehandling mot kreft, som spesifisert nedenfor:

  • Radioimmunkonjugat 4 uker eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst før dag 1 av syklus 1.
  • Behandling med monoklonalt antistoff eller antistoff-medikamentkonjugat (ADC) innen 3 uker før dag 1 av syklus 1.
  • Strålebehandling, kjemoterapi eller målrettet behandling med små molekyler innen 2 uker før dag 1 av syklus 1.
  • CAR T-cellebehandling 30 dager før dag 1 av syklus 1.
• Historie om større solid organtransplantasjon (dvs. hjerte, lunger, lever og nyre).
• Historie om en allogen benmargstransplantasjon.
• Større kirurgisk prosedyre innen 28 dager før dag 1 av syklus 1.

• Behandling med systemiske kortikosteroider ≥ 20 mg/dag prednison eller tilsvarende, av ikke-lymfombehandlingsgrunner. For lavere akseptable doser kreves dokumentasjon av stabil dose i minst 4 uker før dag 1 av syklus 1.

  18. Behandling med sterke til moderate CYP3A-hemmere eller moderate CYP3A-induktorer innen 7 dager før første dose av studiebehandlingen.

• Behandling med sterke CYP3A-induktorer innen 14 dager før første dose av studiebehandling av RO6870810/venetoclax.
• Forbruk av grapefrukt, grapefruktprodukter, Sevilla-appelsiner (inkludert marmelade som inneholder Sevilla-appelsiner), eller stjernefrukt innen 3 dager før den første dosen med venetoclax.
• Deltakere som for øyeblikket mottar et annet undersøkelsesmiddel ((annet enn anti-kreftbehandling som spesifisert i eksklusjonskriterier nummer 13) eller har mottatt et undersøkelsesmiddel innen 30 dager eller 5 halveringstider før dag 1 av syklus 1, avhengig av hva som er lengst .
• Tidligere behandling med bromodomene med små molekyler og ekstra terminal (BET) familiehemmer.
• Kjent for å være humant immunsviktvirus (HIV) positivt.
• Tilstedeværelse av positive testresultater for hepatitt B-overflateantigen (HBsAg) eller hepatitt C-antistoffer (HcAb) (for deltakere som får et regime inkludert rituximab)
• Gravid eller ammende kvinne.
• Betydelig allergi mot en biologisk farmasøytisk terapi som etter utrederens mening utgjør en økt risiko for deltakeren.
• Ukontrollerte kreftsmerter. Deltakere som trenger smertestillende medisiner, må ha et stabilt kur ved studiestart. Symptomatiske lesjoner som kan behandles med palliativ strålebehandling, bør behandles før påmelding.
• Anamnese med alvorlig allergisk eller anafylaktisk reaksjon på humaniserte eller murine monoklonale antistoffer (for deltakere som får kur inkludert rituximab).
• Kjent følsomhet eller allergi mot murine produkter eller noen komponent av RO6870810, venetoclax eller rituximab.