Um estudo para avaliar a segurança, a farmacocinética e a atividade clínica da combinação de RO6870810 e Venetoclax, com ou sem rituximabe, em participantes com DLBCL recidivante/refratário e/ou linfoma de células B de alto grau e/ou linfoma de células B de alto grau com MYC e/ou BCL2 e/ou BCL6

Critério de inclusão

• Status de Desempenho do Grupo de Oncologia Cooperativa (ECOG) de 0, 1 ou 2.
• Expectativa de vida > 3 meses conforme avaliação do investigador.
• Parte 1 e Parte 2 Grupo 1: Participantes com linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) recidivante ou refratário a ≥ 1 curso de quimioterapia incluindo um anticorpo monoclonal anti-CD20 e não elegíveis para transplante autólogo de células-tronco (ASCT) (incluindo devido à doença quimiorrefratária). Os participantes com FL transformado são elegíveis, desde que a histologia DLBCL ou HGBL-DH/TH seja confirmada por biópsia antes da entrada no estudo e um regime de tratamento conforme descrito acima tenha sido administrado. O Patrocinador mantém a opção de limitar o número de participantes inscritos com FL transformado.

Parte 2, Grupo 2: Pacientes identificados com DE-DLBCL (expressão MYC ≥40%, BCL2 > 50%) e ou HGBL-DH/TH, recidivante ou refratário a >= 1 ciclo de quimioterapia incluindo um anticorpo monoclonal anti-CD20, e não elegível para ASCT (incluindo devido a doença quimiorrefratária). Os pacientes com linfoma folicular (FL) transformado são elegíveis, desde que a histologia DE-DLBCL e/ou HGBL-DH/TH seja confirmada por biópsia antes da entrada no estudo e um regime de tratamento conforme descrito acima tenha sido administrado. O Patrocinador mantém a opção de limitar o número de participantes inscritos com FL transformado.

• Parte 1 e Parte 2: Disposto a fornecer o protocolo especificado biópsia(s) do tumor: na triagem uma biópsia recente (se não houver tecido de biópsia de arquivo de menos de 3 meses antes do tratamento e sem tratamento intercorrente disponível); Parte 2: Disposto a fornecer uma biópsia adicional no ciclo 2, dia 15 (+ 2 dias).

• Função hepática aceitável, conforme especificado abaixo:

  • Bilirrubina total ≤ 2 vezes o limite superior do normal (LSN). (Participantes com doença de Gilbert conhecida e com bilirrubina sérica ≤ 3 × LSN podem ser inscritos).
  • Aspartato transaminase (AST; SGOT), alanina transaminase (ALT; SGPT) ≤ 2,5 × LSN, (ou ≤ 5 × LSN se houver envolvimento tumoral (fígado)).
  • Gama-glutamiltransferase (GGT) fosfatase alcalina ≤ 2,5 × LSN.

• Função renal aceitável, conforme especificado abaixo:

  • Depuração de creatinina (CrCl) calculada pela fórmula de Cockroft-Gault de ≥ 60 mL/min.

• Estado hematológico aceitável (fatores de crescimento não podem ser usados ​​nos últimos 7 dias), conforme especificado abaixo:

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1000 células/μL
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dL
  • Contagem de plaquetas ≥ 75.000 (plaquetas/μL)
• Hipercalcemia sintomática não controlada.

• Estado de coagulação aceitável, conforme especificado abaixo:

  • Tempo de protrombina (PT) e tempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤ 1,2 × ULN (a menos que esteja recebendo terapia anticoagulante, se estiver recebendo terapia anticoagulante, a elegibilidade será baseada na razão normalizada internacional [INR]).
  • INR ≤ 1,6 (a menos que receba terapia anticoagulante).
  • Se estiver recebendo varfarina: INR ≤ 3,0 e sem sangramento ativo (ou seja, sem sangramento dentro de 14 dias antes da primeira dose da terapia em estudo).
• Método de contracepção aceitável

Critério de exclusão

• Linfoma atual do sistema nervoso central (SNC) ou infiltração leptomeníngea.
• Doença cardíaca Classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA), infarto do miocárdio, nos últimos 6 meses, arritmia instável ou doença pericárdica conhecida.
• Intervalo QT corrigido por Fredericia (QTcF) >470 ms (mulher) ou >450 ms (homem) ou história de síndrome congênita do QT longo.
• Qualquer anormalidade no eletrocardiograma (ECG) que, na opinião do investigador, impeça a participação segura no estudo.
• Infecções bacterianas, virais ou fúngicas ativas e não controladas, dentro de 7 dias após a entrada no estudo, exigindo terapia sistêmica.
• Comprometimento respiratório clinicamente importante
• Neuropatia sensorial ou motora de grau ≥ 3.
• Qualquer reação adversa de Grau > 1 (de acordo com o NCI CTCAE 4.03) não resolvida de tratamentos anteriores e não prontamente gerenciada e controlada com cuidados de suporte.
• Doença não maligna grave que pode comprometer os objetivos do protocolo na opinião do Investigador e/ou do Patrocinador.
• História de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP).
• História de outra malignidade dentro de 2 anos antes da triagem, exceto carcinoma ductal in situ que não requer quimioterapia, carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado, carcinoma de pele não melanoma, câncer de próstata localizado de baixo grau (escore de Gleason ≤ 7) não requerendo tratamento ou câncer uterino de estágio I adequadamente tratado.
• Conclusão do ASCT dentro de 100 dias antes do Dia 1 do Ciclo1.

• Terapia anti-câncer padrão ou experimental anterior, conforme especificado abaixo:

  • Radioimunoconjugado 4 semanas ou 5 meias-vidas, o que for maior antes do Dia 1 do Ciclo 1.
  • Anticorpo monoclonal ou terapia conjugada anticorpo-droga (ADC) dentro de 3 semanas antes do Dia 1 do Ciclo 1.
  • Radioterapia, quimioterapia ou terapia direcionada de pequenas moléculas dentro de 2 semanas antes do Dia 1 do Ciclo 1.
  • Terapia de células T CAR 30 dias antes do Dia 1 do Ciclo 1.
• Histórico de transplante de órgão sólido importante (ou seja, coração, pulmões, fígado e rim).
• História de transplante alogênico de medula óssea.
• Procedimento cirúrgico de grande porte dentro de 28 dias antes do Dia 1 do Ciclo 1.

• Tratamento com corticosteroides sistêmicos ≥ 20 mg/dia de prednisona ou equivalente, por motivos não relacionados ao tratamento de linfoma. Para doses aceitáveis ​​mais baixas, é necessária a documentação de uma dose estável por pelo menos 4 semanas antes do Dia 1 do Ciclo 1.

  18. Tratamento com inibidores fortes a moderados do CYP3A ou indutores moderados do CYP3A dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.

• Tratamento com indutores fortes de CYP3A dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo de RO6870810/venetoclax.
• Consumo de toranjas, produtos de toranja, laranjas de Sevilha (incluindo marmelada que contém laranjas de Sevilha) ou carambola nos 3 dias anteriores à primeira dose de venetoclax.
• Participantes que estão atualmente recebendo qualquer outro agente experimental ((exceto terapia anticancerígena conforme especificado no critério de exclusão número 13) ou receberam um agente experimental dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas antes do Dia 1 do Ciclo 1, o que for mais longo .
• Tratamento prévio com bromodomínio de molécula pequena e inibidor da família extraterminal (BET).
• Conhecido por ser positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV).
• Presença de resultados de teste positivos para antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) ou anticorpos da hepatite C (HcAb) (para participantes que recebem regime incluindo rituximabe)
• Mulher grávida ou amamentando.
• Alergia significativa a uma terapia farmacêutica biológica que, na opinião do Investigador, representa um risco aumentado para o participante.
• Dor oncológica descontrolada. Os participantes que necessitam de medicação para dor devem estar em um regime estável no início do estudo. Lesões sintomáticas passíveis de radioterapia paliativa devem ser tratadas antes da inscrição.
• História de reação alérgica ou anafilática grave a anticorpos monoclonais humanizados ou murinos (para participantes recebendo regime incluindo rituximabe).
• Sensibilidade ou alergia conhecida a produtos murinos ou a qualquer componente de RO6870810, venetoclax ou rituximabe.