En studie för att utvärdera säkerhet, farmakokinetik och klinisk aktivitet av kombination av RO6870810 och Venetoclax, med eller utan rituximab, hos deltagare med återfall/refraktär DLBCL och/eller höggradigt B-cellslymfom och/eller höggradigt B-cellslymfom med MYC och/eller BCL2 och/eller BCL6

Inklusionskriterier

• Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0, 1 eller 2.
• Förväntad livslängd >3 månader enligt utredarens bedömning.
• Del 1 och Del 2 Grupp 1: Deltagare med diffust stort B-cellslymfom (DLBCL) som återfallit eller refraktärt till ≥ 1 kur av kemoterapi inklusive en monoklonal anti-CD20 antikropp, och inte kvalificerade för autolog stamcellstransplantation (ASCT) (inklusive pga. till kemofraktär sjukdom). Deltagare med transformerad FL är berättigade, förutsatt att DLBCL- eller HGBL-DH/TH-histologi är biopsibekräftad före studiestart och en behandlingsregim enligt beskrivningen ovan har administrerats. Sponsorn behåller möjligheten att begränsa antalet deltagare som är registrerade med transformerad FL.

Del 2, grupp 2: Patienter som identifierats med DE-DLBCL (uttryck MYC ≥40%, BCL2 > 50%) och eller HGBL-DH/TH, återfall eller refraktära för >= 1 kemoterapikur inklusive en monoklonal anti-CD20 antikropp, och inte kvalificerad för ASCT (inklusive på grund av kemorefraktär sjukdom). Patienter med transformerat follikulärt lymfom (FL) är berättigade, förutsatt att DE-DLBCL och/eller HGBL-DH/TH-histologi är biopsibekräftad innan studiestart och en behandlingsregim enligt beskrivningen ovan har administrerats. Sponsorn behåller möjligheten att begränsa antalet deltagare som är registrerade med transformerad FL.

• Del 1 och Del 2: Villig att tillhandahålla protokollet specificerade tumörbiopsier: vid screening av en ny biopsi (om ingen arkivbiopsivävnad på mindre än 3 månader före behandling och utan interkurrent behandling är tillgänglig); Del 2: Villig att ge en ytterligare biopsi på cykel 2 dag 15 (+ 2 dagar).

• Acceptabel leverfunktion, enligt nedan:

  • Totalt bilirubin ≤ 2 gånger övre normalgräns (ULN). (Deltagare med känd Gilberts sjukdom som har serumbilirubin ≤ 3 × ULN kan inkluderas).
  • Aspartattransaminas (AST; SGOT), alanintransaminas (ALT; SGPT) ≤ 2,5 × ULN, (eller ≤ 5 × ULN om tumörinblandning (lever) är närvarande).
  • Gamma-glutamyltransferas (GGT) alkaliskt fosfatas ≤ 2,5 × ULN.

• Acceptabel njurfunktion, enligt nedan:

  • Kreatininclearance (CrCl) beräknat med Cockroft-Gaults formel på ≥ 60 mL/min.

• Acceptabel hematologisk status (tillväxtfaktorer kan inte användas under de senaste 7 dagarna), enligt nedan:

  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1000 celler/μL
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dL
  • Trombocytantal ≥ 75 000 (trombocyter/μL)
• Okontrollerad symptomatisk hyperkalcemi.

• Acceptabel koagulationsstatus, enligt nedan:

  • Protrombintid (PT) och partiell tromboplastintid (PTT) ≤ 1,2 × ULN (såvida du inte får antikoaguleringsterapi, om du får antikoaguleringsterapi kommer behörighet att baseras på internationellt normaliserat förhållande [INR]).
  • INR ≤ 1,6 (såvida man inte får antikoaguleringsbehandling).
  • Om du får warfarin: INR ≤ 3,0 och ingen aktiv blödning (dvs ingen blödning inom 14 dagar före första dosen av studieterapin).
• Acceptabel preventivmetod

Exklusions kriterier

• Aktuell lymfom i centrala nervsystemet (CNS) eller leptomeningeal infiltration.
• New York Heart Association (NYHA) klass III eller IV hjärtsjukdom, hjärtinfarkt, under de senaste 6 månaderna, instabil arytmi eller känd perikardsjukdom.
• Fredericia-korrigerat QT-intervall (QTcF) >470 ms (kvinna) eller >450 ms (man), eller historia av medfödda långt QT-syndrom.
• Varje elektrokardiogram (EKG) abnormitet, som enligt utredaren skulle utesluta säkert deltagande i studien.
• Aktiva, okontrollerade bakteriella, virus- eller svampinfektioner, inom 7 dagar från studiestart som kräver systemisk terapi.
• Kliniskt viktig andningsstörning
• Grad ≥ 3 sensorisk eller motorisk neuropati.
• Eventuella biverkningar av grad >1 (enligt NCI CTCAE 4.03) olösta från tidigare behandlingar och inte lätta att hantera och kontrollera med stödjande vård.
• Allvarlig icke-malign sjukdom som kan äventyra protokollets mål enligt utredaren och/eller sponsorn.
• Historik av progressiv multifokal leukoencefalopati (PML).
• Historik av annan malignitet inom 2 år före screening, förutom duktalt karcinom in situ som inte kräver kemoterapi, lämpligt behandlat karcinom in situ i livmoderhalsen, icke-melanom hudkarcinom, låggradig lokaliserad prostatacancer (Gleason-poäng ≤ 7) ej kräver behandling eller lämpligt behandlad stadium I livmodercancer.
• Slutförande av ASCT inom 100 dagar före dag 1 i cykel 1.

• Tidigare standard- eller undersökningsbehandling mot cancer, enligt nedan:

  • Radioimmunkonjugat 4 veckor eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är längst före dag 1 i cykel 1.
  • Behandling med monoklonala antikroppar eller antikroppsläkemedelskonjugat (ADC) inom 3 veckor före dag 1 i cykel 1.
  • Strålbehandling, kemoterapi eller riktad behandling med små molekyler inom 2 veckor före dag 1 i cykel 1.
  • CAR T-cellsterapi 30 dagar före dag 1 i cykel 1.
• Historik av större solida organtransplantationer (d.v.s. hjärta, lungor, lever och njure).
• Historik om en allogen benmärgstransplantation.
• Större kirurgiska ingrepp inom 28 dagar före dag 1 i cykel 1.

• Behandling med systemiska kortikosteroider ≥ 20 mg/dag prednison eller motsvarande, av icke-lymfombehandlingsskäl. För lägre acceptabla doser krävs dokumentation av en stabil dos i minst 4 veckor före dag 1 i cykel 1.

  18. Behandling med starka till måttliga CYP3A-hämmare eller måttliga CYP3A-inducerare inom 7 dagar före den första dosen av studiebehandlingen.

• Behandling med starka CYP3A-inducerare inom 14 dagar före den första dosen av studiebehandlingen av RO6870810/venetoclax.
• Konsumtion av grapefrukt, grapefruktprodukter, Sevilla-apelsiner (inklusive marmelad som innehåller Sevilla-apelsiner) eller stjärnfrukt inom 3 dagar före den första dosen av venetoclax.
• Deltagare som för närvarande får något annat prövningsmedel ((förutom anticancerterapi enligt exklusionskriteriet nummer 13) eller som har fått ett prövningsmedel inom 30 dagar eller 5 halveringstider före dag 1 i cykel 1, beroende på vilket som är längre .
• Tidigare behandling med bromodomän med liten molekyl och extra terminal (BET) familjehämmare.
• Känt för att vara positivt med humant immunbristvirus (HIV).
• Förekomst av positiva testresultat för hepatit B-ytantigen (HBsAg) eller hepatit C-antikroppar (HcAb) (för deltagare som får en regim inklusive rituximab)
• Gravid eller ammande kvinna.
• Betydande allergi mot en biologisk läkemedelsbehandling som, enligt Utredarens uppfattning, utgör en ökad risk för deltagaren.
• Okontrollerad cancersmärta. Deltagare som behöver smärtstillande medicin måste ha en stabil behandlingsplan vid studiestart. Symtomatiska lesioner som är mottagliga för palliativ strålbehandling bör behandlas före inskrivning.
• Historik med allvarlig allergisk eller anafylaktisk reaktion på humaniserade eller murina monoklonala antikroppar (för deltagare som får behandling inklusive rituximab).
• Känd känslighet eller allergi mot murina produkter eller någon komponent av RO6870810, venetoclax eller rituximab.