Een studie om de veiligheid, farmacokinetiek en klinische activiteit van de combinatie van RO6870810 en Venetoclax, met of zonder rituximab, te evalueren bij deelnemers met gerecidiveerd/refractair DLBCL en/of hooggradig B-cellymfoom en/of hooggradig B-cellymfoom met MYC en/of BCL2 en/of BCL6

Inclusiecriteria

• Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus van 0, 1 of 2.
• Levensverwachting >3 maanden volgens de beoordeling van de onderzoeker.
• Deel 1 en Deel 2 Groep 1: Deelnemers met diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL) recidiverend of refractair voor ≥ 1 kuur chemotherapie inclusief een anti-CD20 monoklonaal antilichaam, en komen niet in aanmerking voor autologe stamceltransplantatie (ASCT) (inclusief chemorefractaire ziekte). Deelnemers met getransformeerde FL komen in aanmerking, op voorwaarde dat de DLBCL- of HGBL-DH/TH-histologie door een biopsie is bevestigd voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en dat een behandelingsregime zoals hierboven beschreven is toegediend. De Sponsor behoudt de mogelijkheid om het aantal ingeschreven deelnemers met getransformeerde FL te beperken.

Deel 2, Groep 2: Patiënten geïdentificeerd met DE-DLBCL (expressie MYC ≥40%, BCL2 > 50%) en of HGBL-DH/TH, recidiverend of refractair voor >= 1 kuur chemotherapie inclusief een anti-CD20 monoklonaal antilichaam, en niet in aanmerking komen voor ASCT (ook vanwege chemorefractaire ziekte). Patiënten met getransformeerd folliculair lymfoom (FL) komen in aanmerking, op voorwaarde dat de DE-DLBCL- en/of HGBL-DH/TH-histologie door een biopsie is bevestigd voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en dat een behandelingsregime zoals hierboven beschreven is toegediend. De Sponsor behoudt de mogelijkheid om het aantal ingeschreven deelnemers met getransformeerde FL te beperken.

• Deel 1 en Deel 2: Bereid om volgens het protocol gespecificeerde tumorbiopsie(s) te verstrekken: bij screening een verse biopsie (indien geen archiefbiopsieweefsel van minder dan 3 maanden voorafgaand aan de behandeling en zonder bijkomende behandeling beschikbaar is); Deel 2: Bereid om een ​​extra biopsie te geven op Cyclus 2 Dag 15 (+ 2 dagen).

• Aanvaardbare leverfunctie, zoals hieronder gespecificeerd:

  • Totaal bilirubine ≤ 2 keer de bovengrens van normaal (ULN). (Deelnemers met bekende ziekte van Gilbert die serumbilirubine ≤ 3 × ULN hebben, kunnen worden ingeschreven).
  • Aspartaattransaminase (AST; SGOT), alaninetransaminase (ALT; SGPT) ≤ 2,5 x ULN (of ≤ 5 x ULN als tumorbetrokkenheid (lever) aanwezig is).
  • Gamma-glutamyltransferase (GGT) alkalische fosfatase ≤ 2,5 × ULN.

• Aanvaardbare nierfunctie, zoals hieronder gespecificeerd:

  • Creatinineklaring (CrCl) berekend met de formule van Cockroft-Gault van ≥ 60 ml/min.

• Aanvaardbare hematologische status (gedurende de afgelopen 7 dagen kunnen geen groeifactoren worden gebruikt), zoals hieronder gespecificeerd:

  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1000 cellen/μL
  • Hemoglobine ≥ 9 g/dl
  • Aantal bloedplaatjes ≥ 75.000 (bloedplaatjes/μl)
• Ongecontroleerde symptomatische hypercalciëmie.

• Aanvaardbare stollingsstatus, zoals hieronder gespecificeerd:

  • Protrombinetijd (PT) en partiële tromboplastinetijd (PTT) ≤ 1,2 × ULN (tenzij antistollingstherapie wordt gegeven, zal de geschiktheid bij antistollingstherapie worden gebaseerd op de internationale genormaliseerde ratio [INR]).
  • INR ≤ 1,6 (tenzij u antistollingstherapie krijgt).
  • Als u warfarine krijgt: INR ≤ 3,0 en geen actieve bloeding (d.w.z. geen bloeding binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoekstherapie).
• Aanvaardbare anticonceptiemethode

Uitsluitingscriteria

• Huidig ​​centraal zenuwstelsel (CZS) lymfoom of leptomeningeale infiltratie.
• New York Heart Association (NYHA) Klasse III of IV hartziekte, myocardinfarct, in de afgelopen 6 maanden, onstabiele aritmie of bekende pericardiale ziekte.
• Fredericia-gecorrigeerd QT-interval (QTcF)> 470 msec (vrouw) of> 450 msec (man), of voorgeschiedenis van congenitaal lang QT-syndroom.
• Elke afwijking van het elektrocardiogram (ECG), die naar de mening van de onderzoeker een veilige deelname aan het onderzoek in de weg zou staan.
• Actieve, ongecontroleerde bacteriële, virale of schimmelinfecties, binnen 7 dagen na deelname aan het onderzoek waarvoor systemische therapie nodig is.
• Klinisch belangrijke ademhalingsstoornis
• Graad ≥ 3 sensorische of motorische neuropathie.
• Elke graad >1 (volgens de NCI CTCAE 4.03) bijwerking die niet is verholpen door eerdere behandelingen en niet gemakkelijk kan worden behandeld en gecontroleerd met ondersteunende zorg.
• Ernstige niet-kwaadaardige ziekte die naar de mening van de Onderzoeker en/of de Sponsor de doelstellingen van het protocol in gevaar kan brengen.
• Geschiedenis van progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML).
• Geschiedenis van andere maligniteiten binnen 2 jaar voorafgaand aan screening, behalve ductaal carcinoom in situ waarvoor geen chemotherapie nodig is, adequaat behandeld carcinoom in situ van de cervix, niet-melanoom huidcarcinoom, laaggradige, gelokaliseerde prostaatkanker (Gleason-score ≤ 7) niet die behandeling nodig hebben of op de juiste manier worden behandeld Stadium I baarmoederkanker.
• Voltooiing van ASCT binnen 100 dagen voorafgaand aan dag 1 van cyclus 1.

• Eerdere standaardbehandeling of experimentele behandeling tegen kanker, zoals hieronder gespecificeerd:

  • Radio-immunoconjugaat 4 weken of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat langer is voorafgaand aan Dag 1 van Cyclus 1.
  • Behandeling met monoklonaal antilichaam of antilichaam-geneesmiddelconjugaat (ADC) binnen 3 weken voorafgaand aan dag 1 van cyclus 1.
  • Radiotherapie, chemotherapie of gerichte therapie met kleine moleculen binnen 2 weken voorafgaand aan dag 1 van cyclus 1.
  • CAR T-celtherapie 30 dagen voorafgaand aan dag 1 van cyclus 1.
• Geschiedenis van een belangrijke orgaantransplantatie (d.w.z. hart, longen, lever en nieren).
• Geschiedenis van een allogene beenmergtransplantatie.
• Grote chirurgische ingreep binnen 28 dagen voorafgaand aan dag 1 van cyclus 1.

• Behandeling met systemische corticosteroïden ≥ 20 mg/dag prednison of equivalent, om niet-lymfoombehandelingsredenen. Voor lagere aanvaardbare doses is documentatie van een stabiele dosis gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan dag 1 van cyclus 1 vereist.

  18. Behandeling met sterke tot matige CYP3A-remmers of matige CYP3A-inductoren binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

• Behandeling met sterke CYP3A-inductoren binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksbehandeling van RO6870810/venetoclax.
• Consumptie van grapefruits, grapefruitproducten, Sevilla-sinaasappelen (inclusief marmelade die Sevilla-sinaasappelen bevat) of sterfruit binnen 3 dagen voorafgaand aan de eerste dosis venetoclax.
• Deelnemers die momenteel een ander onderzoeksgeneesmiddel krijgen ((anders dan antikankertherapie zoals gespecificeerd in uitsluitingscriterium nummer 13) of een onderzoeksgeneesmiddel hebben gekregen binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden voorafgaand aan dag 1 van cyclus 1, afhankelijk van welke langer is .
• Voorafgaande behandeling met klein molecuul broomdomein en extra terminale (BET) familieremmer.
• Bekend als humaan immunodeficiëntievirus (HIV) positief.
• Aanwezigheid van positieve testresultaten voor hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of hepatitis C-antilichamen (HcAb) (voor deelnemers die een regime met rituximab krijgen)
• Zwangere of zogende vrouw.
• Aanzienlijke allergie voor een biologisch-farmaceutische therapie die naar het oordeel van de Onderzoeker een verhoogd risico vormt voor de deelnemer.
• Ongecontroleerde kankerpijn. Deelnemers die pijnmedicatie nodig hebben, moeten bij aanvang van de studie een stabiel regime volgen. Symptomatische laesies die vatbaar zijn voor palliatieve radiotherapie moeten voorafgaand aan inschrijving worden behandeld.
• Voorgeschiedenis van ernstige allergische of anafylactische reactie op gehumaniseerde of muriene monoklonale antilichamen (voor deelnemers die een regime met rituximab kregen).
• Bekende gevoeligheid of allergie voor muriene producten of een bestanddeel van RO6870810, venetoclax of rituximab.